Пренатальный скрининг

• Назначение скрининга
• Стандартные исследования
• Расчет индивидуального риска
• Инвазивные исследования
• Анализ крови на ДНК плода

Пренатальный скрининг – комплекс обследований, которые проходят беременные женщины для раннего обнаружения пороков развития у детей. В классическом варианте скрининг состоит из ультразвукового исследования и биохимических анализов крови. Для расчета индивидуального риска врожденных заболеваний используют специальные программы. В последние годы в развитых странах стандартный биохимический скрининг вытесняется более точным неинвазивным пренатальным тестированием. В случае повышенного риска врожденной патологии у плода, для подтверждения диагноза проводятся инвазивные исследования, в основном амниоцентез.

Зачем используют скрининг

Болезни, которые развиваются внутриутробно, считаются врожденными аномалиями или пороками развития. Именно их обнаружение является главной целью пренатального скрининга. По данным ВОЗ, от пороков развития в первый месяц жизни умирает почти 300 тысяч детей.

Пренатальный скрининг начали использовать с 70-х годов ХХ века. Уже в этот период при помощи неинвазивных методов врачам удавалось выявлять треть случаев синдрома Дауна в первом триместре, и 60% случаев во втором триместре.

Сегодня скрининг стал значительно более эффективным: повысилась точность медицинской визуализации, появились новые биохимические, генетические, молекулярно-биологические тесты. С точностью более 90% врачи могут рассчитать риск таких аномалий как трисомия по 21, 13, 18 парах хромосом, spina bifida и анэнцефалия. С использованием новых методик, которые применяются в развитых странах, точность ещё выше: она достигает 99%.

Риск формирования врожденных аномалий развития у плода повышают:

• алкоголь;
• нерациональное питание;
• инфекции, особенно вирусные;
• токсины;
• радиация;
• вредные привычки;
• наследственность;
• прием препаратов.

Недавние исследования показывают, что риск аномалий у плода минимальный при возрасте беременной женщины от 20 до 28 лет, но при понижении и повышении возраста вероятность врожденных патологий возрастает.

Виды исследований в рамках пренатального скрининга

УЗИ и анализы крови на маркеры хромосомных аномалий – два основных метода пренатального скрининга. Грубые аномалии развития могут быть обнаружены с помощью ультразвука. При наличии небольших отклонений от нормы по результатам УЗИ и лабораторных анализов, врачи рассчитывают индивидуальный риск врожденных патологий при помощи специальных программ.

Ультразвуковое исследование

Пренатальный скрининг начинается с УЗИ, которое оптимально проводить на 11-14 неделе. При выполнении процедуры опытным врачом, с использованием ультразвукового сканера экспертного класса, врачам удается обнаружить множество пороков развития центральной нервной системы:

• анэнцефалия – полное или частичное отсутствие больших полушарий головного мозга;
• акрания – полное или частичное отсутствие черепа, обычно сочетается с пороками головного мозга;
• экзенцефалия – мозг снаружи черепа;
• голопрозэнцефалия – отсутствие разделения конечного мозга на полушария;
• гидроцефалия – скопление ликвора в желудочковой системе головного мозга;
• иниоэнцефалия – укорочение шейного отдела позвоночника с усилением лордоза (изгиба выпуклостью вперед);
• черепно-мозговая грыжа с энцефалоцеле – выпячивание части мозга из черепной коробки по причине дефекта костей черепа;
• спинномозговые грыжи – выпячивания мозговых оболочек и содержимого позвоночного канала через дефекты в костной ткани позвонков.

С помощью УЗИ измеряют толщину воротникового пространства. Его увеличение – признак врожденных пороков развития. Обращают внимание на расхождение сроков гестации и копчико-теменного размера плода. Если оно достигает 2 недель, это признак патологии.

В конце первого триместра должна определяться носовая кость. Если её нет, это признак патологии в 98% случаев. Обычно причиной является синдром Дауна. Ещё один ультразвуковой симптом этого заболевания – нарушения формы волны кровотока в венозном протоке (сосуде, который соединяет пупочную вену с нижней полой веной).

По результатам УЗИ врач может обнаружить и другие аномалии:

• увеличенную верхнечелюстную кость;
• мегацистит – увеличенный мочевой пузырь;
• тахикардию (повышение частоты сердечных сокращений) – признак сердечной патологии;
• кистозная гигрома (отек на уровне шеи и спины) – в 50% случаев признак хромосомных аномалий;
• омфалоцеле – пупочная грыжа (до 12 недель считается физиологической);
• гастрошизис – выпячивание органов брюшной полости через дефект в передней брюшной стенке;
• единственная пупочная артерия – признак хромосомной аномалии.

Биохимический скрининг

Биохимический скрининг предполагает проведение анализа крови на вещества, являющиеся маркерами патологии плода. Ключевые показатели - PAPP-A белок и свободная субъединица бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека).

Бета-субъединица ХГЧ – одна из двух частей соответствующего гормона. Плацента в период беременности вырабатывает огромное количество ХГЧ, но он поступает в кровь в основном в собранном виде. Лишь небольшое количество ХГЧ поступает в виде бета-субъединиц, которые не связаны с альфа-субъединицей. Однако при хромосомных аномалиях количество свободной бета-субъединицы увеличивается. По повышению этого показателя можно не только заподозрить патологию плода, но и трофобластическую болезнь у матери.

PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) – модулятор иммунного ответа, обеспечивающий выживание плаценты. Концентрация этого белка в крови беременной женщины постоянно повышается, достигая максимума перед родами. Это один из основных маркеров синдромов Дауна и Эдвардса. При этих патологиях уровень PAPP-A до 14 недели ниже нормы. На более поздних сроках показатель теряет диагностическую ценность.

Альфа-фетопротеин (АФП) – транспортный белок в крови плода и регулятор его роста. Максимальный уровень АФП достигается к 30 неделе гестации. Он патологически высокий при дефектах нервной трубки плода, низкий – при синдромах Дауна и Эдвардса.

Эстриол – основной эстроген периода беременности. Он готовит матку к родам, а молочные железы – к лактации. Гормон вырабатывается в организме матери и плода. К 20 неделе беременности 90% эстриола вырабатывают надпочечники плода. Определение свободного эстриола позволяет оценить функцию надпочечников.

Расчет рисков

Индивидуальный риск аномалий развития у плода рассчитывается при помощи программ ASTRAIA и PRISCA. Они учитывают:

• результаты УЗИ и биохимического скрининга;
• особенности течения беременности: количество плодов, наступление беременности в результате ЭКО;
• факторы риска хромосомных аномалий: возраст, масса тела женщины, этнический фактор, прием лекарств, курение, сахарный диабет.

PRISCA помогает рассчитать вероятность синдромов Дауна и Эдвардса, а также пороков центральной нервной системы. Скрининг проводится в два этапа: через 11-13,6 недель от начала последней менструации и на 16-18 неделе беременности.

На втором этапе программа PRISCA учитывает не только два стандартных биохимических показателя (бета-ХГЧ и PAPP-A), но и два дополнительных: альфа-фетопротеин и свободный эстриол.

В итоге выдается индивидуальный риск, который считается высоким, если он превышает 1:100, то есть, 1%. Высокий риск меняет тактику ведения беременности. За женщиной могут наблюдать более интенсивно. Возможно назначение дополнительных исследований, включая инвазивные процедуры.

ASTRAIA – более совершенная программа, которая появилась позже. Однако она более сложная. Условием для применения ASTRAIA является ежегодная сертификация врачей ультразвуковой диагностики. После прохождения обучения специалиста вносят в международную базу данных, и с этого момента он может проводить перинатальный скрининг по программе ASTRAIA. Алгоритм диагностики разработан Fetal Medicine Foundation (Великобритания). Особенностью программы ASTRAIA является учет дополнительных ультразвуковых показателей, включая показатели кровотока в сердце, венозном протоке плода.

Риск патологии повышен: что дальше

Пренатальный скрининг не позволяет определить хромосомные аномалии у плода. Он лишь показывает вероятность их наличия. Для подтверждения диагноза требуются инвазивные исследования. Показания к их проведению:

• высокий риск пороков по результатам УЗИ и биохимического скрининга;
• возраст женщины старше 35 лет;
• родственные браки;
• медикаментозное лечение рака или эпилепсии одним из супругов;
• рождение детей с пороками развития в прошлом;
• случаи хромосомных аномалий в семье одного из супругов.

Инвазивные процедуры, которые применяются для подтверждения диагноза:

Биопсия ворсин хориона – выполняется на 9-12 неделе одним из двух способов: трансцервикальным (через шейку матки) или трансабдоминальным (через живот). Под контролем УЗИ врач вводит катетер, через который получает материал для исследования. Преимущество метода: возможность наиболее ранней диагностики тяжелых пороков плода. На этом сроке можно безопасно прервать беременность. Недостаток: риск прерывания беременности и повреждения конечностей плода достигает 3%.

Амниоцентез – проводится на сроке 15-18 недель. Под контролем УЗИ через брюшную стенку в матку вводится игла, через которую получают 10-20 мл амниотической жидкости. Затем клетки выращивают на питательных средах и проводят кариотипирование (изучают хромосомы под микроскопом в нужную фазу деления клеток). Метод безопасен, риск потери беременности менее 1%. Точность диагностики превышает 90%.

Эмбриоскопия – осмотр эмбриона эндоскопическим методом. Исследование проводят до 12 недели. Оптику вводят через шейку матки, между амнионом и хорионом.

Фетоскопия – эндоскопическое исследование, которое проводят после 16 недели. Эндоскоп вводят через прокол на животе. После осмотра плода обычно получают материал для лабораторной диагностики. Процедура небезопасна: риск прерывания беременности достигает 5%.

Кордоцентез – делают не раньше 16 недели гестации. Под контролем УЗИ в пуповину вводят катетер и берут кровь из пупочной вены для генетического анализа. Дополнительно можно оценить обменные процессы и выявить гематологические заболевания.

Диагностика кожи, печени, мышечной ткани плода – выполняется на 17-20 неделе. Применяется редко, для выявления дерматологических, метаболических заболеваний или мышечной дистрофии Дюшенна-Беккера.

Неинвазивное пренатальное тестирование

В некоторых развитых странах неинвазивное пренатальное тестирование уже внедряется в государственную систему здравоохранения. Хотя в большинстве государств это всё ещё дополнительный метод диагностики, который не относится к стандартным и должен проводиться за счет средств пациентов.

Хотя биохимический скрининг оценивает вероятность хромосомной патологии, точность метода далека от идеала. Высоким считается даже риск хромосомных аномалий более 1%. Например, при повышенном риске синдрома Дауна только 5% случаев диагноз в итоге подтверждается. У остальных 95% патологии нет, и многие женщины вынуждены пройти через инвазивную диагностику, которой можно было бы избежать. Среди тех, кто  родил ребенка с синдромом Дауна, примерно в 20% случаев риск этой патологии по результатам биохимического скрининга оценивался как низкий.

Поэтому всё большее распространение получают неинвазивные тесты, основанные на определении ДНК плода в крови матери. Они точнее, чем биохимический скрининг, и более безопасны, чем инвазивные исследования. Примеры таких тестов: PANORAMA (США), HARMONY (Швейцария), VERACITY (Кипр). Есть и российские тесты: НИПС, Пренатест 21.

Что можно выявить:

• синдромы, связанные с изменением количества хромосом: Дауна, Эдвардса, Патау;
• аномалии половых хромосом: синдромы Тернера, Клайнфельтера, лишняя Х или Y-хромосома;
• триплоидия;
• синдромы Ди-Джорджи, Лежена, Ангельмана, Прадера-Вилли, делеции 1p36;
• повышенный риск муковисцидоза, гемохроматоза, фенилкетонурии, галактоземии, нейросенсорной тугоухости;
• возможно определение пола ребенка.

Неинвазивный пренатальный скрининг не является полноценной заменой инвазивным процедурам, но может быть выполнен, если инвазивная диагностика противопоказана. В основном к этому варианту тестирования прибегают:

• для уточнения диагноза при высоком риске хромосомной патологии по результатам биохимического скрининга;
• вместо биохимического скрининга – по желанию женщины, которая готова оплатить более дорогой, но при этом более точный тест.

Постепенно неинвазивный пренатальный скрининг вытесняет стандартный биохимический скрининг. Хотя большинство выявляемых аномалий впоследствии должны быть подтверждены по результатам амниоцентеза, более точная неинвазивная диагностика уменьшает количество инвазивных процедур. В ближайшие годы ожидается, что неинвазивный скрининг будут использовать и в качестве подтверждающих тестов.

Статья подготовлена по материалам:

Современные принципы пренатального скрининга / Акушерство. Гинекология, 2016

Prenatal Diagnosis: Screening and Diagnostic Tools / Clinical Obstetrics and Gynecology, 2017

Recent trends in prenatal genetic screening and testing / Faculty of 1000, 2019