Амилоидоз

Амилоидоз — это группа наследственных заболеваний, которые возникают как следствие аномального отложения белка в различных тканях организма. Эти аномальные белки называются амилоидными. В зависимости от структуры конкретного амилоида, он может накапливаться в одной конкретной  ткани или генерализованно, затрагивая многие органы и ткани. Существует более 30 различных амилоидных белков. 

лечение амилоидоза в европе

Классификация разных типов амилоидоза

AL амилоидоз (амилоидоз иммуноглобулина легкой цепи). Это наиболее распространенный тип болезни, который раньше называли первичным амилоидозом.  Накапливание патологического белка происходит, когда костный мозг вырабатывает аномальные антитела. Похожий процесс протекает при раке крови, таком как множественная миелома. Патология может затронуть почки, сердце, печень, кишечник и нервы.

АА амилоидоз раньше назвали вторичным амилоидозом. Это состояние становится результатом другого хронического инфекционного или воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, болезнь Крона или язвенный колит. Основная мишень болезни — почки, но также патология может затронуть желудочно-кишечный тракт, печень и сердце. 

Связанный с диализом амилоидоз (ДРА). Это чаще встречается у пожилых людей и людей, которые находились на диализе более 5 лет. Эта форма амилоидоза вызвана отложениями микроглобулина бета-2, которые накапливаются в крови. Отложения могут накапливаться во многих различных тканях, но чаще всего они поражают кости, суставы и сухожилия.

Семейный или наследственный амилоидоз. Это редкая форма, передаваемая по наследству. Часто поражает печень, нервы, сердце и почки. Многие генетические дефекты связаны с более высокой вероятностью амилоидной болезни. Например, такие, как аномальный белок транстиретин (TTR).

Возрастной (старческий) системный амилоидоз. Он вызывается отложениями аномального TTR в сердце и других тканях. Чаще встречается у пожилых мужчин.

Органо-специфический амилоидоз. Это отложения амилоидного белка в отдельных органах, включая кожу (кожный амилоидоз).

Хотя некоторые виды отложений амилоида были связаны с болезнью Альцгеймера, мозг редко страдает от амилоидоза, который происходит по всему телу. В современной классификации болезнь Альцгеймера и амилоидоз не объединяются.

Причины болезни

Амилоидоз вызывается аномальным складыванием нормальных растворимых белков, что приводит к образованию фибрилл в одном или нескольких органах, системах или мягких тканях. Эти скопления белка называются амилоидными отложениями, а накопление амилоидных отложений вызывает прогрессирующую патологию и возможную недостаточность пораженного органа. Обычно белки расщепляются примерно с той же скоростью, с которой они производятся, но аномально стабильные амилоидные отложения накапливаются быстрее, чем их можно разрушить.

Причиной AL амилоидоза обычно становится дискразия плазматических клеток, приобретенная аномалия плазматических клеток в костном мозге с продукцией аномального белка легкой цепи (часть антитела). Обычно образуется избыточное количество белка антитела, и ненормальная часть легкой цепи или целая молекула антитела накапливается в тканях организма в виде амилоидных отложений.

лечение амилоидоза в европе

АА амилоидоз обусловлен воспалительным заболеванием, которое становится базисом основного заболевания. Приблизительно у 50% людей с вторичным амилоидозом в качестве основного заболевания диагностируется ревматоидный артрит.

Семейный амилоидоз (hATTR) вызван аномалией в гене одного из нескольких конкретных белков. Наиболее распространенная форма наследственного амилоидоза вызвана аномалией (мутацией) в гене транстиретина. Известно о более чем 100 различных мутациях в гене транстиретина, и наиболее распространенная мутация была названа V30M. Различные мутации гена TTR связаны с амилоидозом, который поражает различные системы органов. Редко мутации в генах белков, вызывающих амилоидоз, представляют собой альфа-цепь фибриногена А, аполипопротеин А1 и А2, гельсолин, LECT2 и цистатин С.

Все наследственные амилоидозы передаются по аутосомно-доминантному пути. Большинство генетических заболеваний определяются статусом двух копий гена, одна получена от отца, а другая от матери. Доминантные генетические расстройства возникают, когда только одна копия ненормального гена необходима для того, чтобы вызвать конкретное заболевание. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека. Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя потомству составляет 50% для каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин. Однако не каждый человек, получающий ген, заболеет амилоидозом.

Точная причина амилоидоза бета2-микроглобулина, связанного с диализом, до конца не выяснена. Нормально функционирующая почка может вывести бета 2-микроглобулин. У людей, находящихся на длительном диализе, или на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD), неспособность почек функционировать должным образом приводит к накоплению бета2-микроглобулина. У больных с почечной недостаточностью, близкой к конечной стадии, также развивается эта форма амилоидоза. 

лечение амилоидоза в европе

Симптомы и проявления

Амилоидоз, как правило,  — мультисистемная патология, приводящая к широкому спектру клинических проявлений. 

У большинства пациентов поражено более одного органа, и поэтому обнаружение комбинации любого из перечисленных признаков должно усилить подозрение на амилоидоз.

Почки

Почка — орган, наиболее часто вовлеченный в амилоидоз AL и AA амилоидоз, однако, редко участвующим в амилоидозе hATTR. Чрезмерное количество белка в моче (протеинурия) является обычным проявлением поражения почек и обычно тяжелым, что приводит к нефротическому синдрому. Реже амилоид вызывает избыток мочевины и других азотистых отходов в крови (прогрессирующая азотемия) как начальное проявление заболевания почек. Неправильное накопление жидкости (отек), такое как отек ног и живота, при отсутствии сердечной недостаточности — признак нефротического синдрома, а также наличия избыточного холестерина в крови (гиперхолестеринемия), который может быть глубоким. Почки часто становятся маленькими, бледными и твердыми, но при амилоидозе обычно также видны большие почки.

Сердце

Амилоидоз часто поражает сердце. Сердце обычно вовлечено в амилоидоз AL и ATTRm и считается наиболее распространенным фенотипом амилоидоза ATTRwt. Амилоидная инфильтрация сердца приводит к утолщению стенки желудочка и развитию сердечной недостаточности. Быстро прогрессирующая застойная сердечная недостаточность с толстыми стенками желудочков является классическим проявлением АL сердечного амилоидоза. Сердце неизменно участвует в старческом амилоидозе, часто в амилоидозе TTR и почти никогда во вторичном амилоидозе. 

Общие симптомы поражения сердца включают:

  • увеличенное сердце (кардиомегалия); 
  • нерегулярное сердцебиение (аритмия); 
  • аномалии сердца, наблюдаемые на электрокардиограммах (например: низкое напряжение). 

Застойная сердечная недостаточность является наиболее распространенным сердечным осложнением амилоидоза.

Периферическая нервная система

Хотя невропатия встречается реже, чем поражение почек или сердца, она может быть серьезной проблемой при амилоидозе. Иногда это становится преобладающей особенностью амилоидоза AL. При специфических мутациях наследственного амилоидоза (особенно V30M), это может сбыть основным симптомом заболевания. Нейропатия при амилоидозе часто безболезненна и сенсомоторна по своей природе, хотя нейропатическая боль может быть иногда значительной. Эти симптомы могут включать:

  • сенсорную невропатию с онемением и покалыванием в ступнях, которое прогрессирует до ног и, в конечном итоге, до верхних конечностей; 
  • двигательную невропатию с потерей движения, начинающейся в ногах и продолжающейся вверх. 

Синдром запястного канала обычно наблюдается, а не из-за прямого вовлечения нервов, но скорее к инфильтрации мягких тканей, вызывающей сдавление срединного нерва. 

При амилоидозе hATTR периферическая невропатия часто сопровождается вегетативной невропатией, характеризующейся диареей и снижением количества продукции пота (гипогидроз), внезапным падением артериального давления, когда пациент встает (постуральная гипотензия) и у мужчин Эректильная дисфункция. 

лечение амилоидоза в европе

Органы ЖКТ

Амилоидоз может поражать печень и селезенку. Вовлечение амилоида в селезенку увеличивает риск самопроизвольного разрыва этого органа. Некоторая степень поражения печени распространена при амилоидозе AL. Оно также часто встречается при АА амилоидозе, но не наблюдается при амилоидозе hATTR. 

У большинства пациентов поражение печени протекает бессимптомно. Увеличение печени (гепатомегалия) и увеличение селезенки (спленомегалия) являются наиболее заметными признаками.  Функция печени почти не затрагивается до поздней стадии заболевания. Повышение билирубина я может предвещать скорую печеночную недостаточность.

Накопление амилоида в желудочно-кишечном тракте может привести к отсутствию движения (подвижности) в пищеводе и тонком и толстом кишечнике. Могут также возникнуть нарушение всасывания, изъязвление, кровотечение, слабая желудочная активность, псевдообструкция желудочно-кишечного тракта, потеря белка и диарея. 

Потеря вкуса и трудности с приемом твердой пищи из-за увеличения языка (макроглоссия) из-за инфильтрации амилоида могут способствовать потере веса, или потеря веса может быть неспецифическим проявлением системного заболевания. 

Кожа

Кожа часто участвует в первичном амилоидозе. Дерматологическое поражение почти исключительно ограничено амилоидозом AL и состоит из аномалий мягких тканей, кожи и сосудов.  Также могут присутствовать области отека, кровоизлияния под кожу (пурпура), выпадение волос (алопеция), воспаление языка (глоссит) и сухость во рту (ксеростомия). Нередко пурпурные поражения могут возникать после таких простых действий, как растирание век.

Органы дыхания

Проблемы с дыхательной системой, которые связаны с амилоидозом, часто сопровождаются сердечными симптомами. При локализованной форме амилоидоза дыхательные пути и протоки могут быть перекрыты амилоидными отложениями в носовых пазухах, голосовой коробке (гортани) и горле (трахее) и бронхиальном дереве. 

Кости и суставы

Связанный с диализом бета2-микроглобулина амилоидоз обычно поражает кости и суставы. Начальные симптомы включают синдром запястного канала, боль в плече и воспаление сухожилий рук. 

Патологии суставов (артропатии) возникают при амилоидозе из-за накопления амилоидных отложений в слизистой оболочке суставов (синовиальные оболочки). Это происходит при амилоидозе AL и иногда при амилоидозе, связанном с диализом. Суставной хрящ или синовиальная мембрана и жидкость также могут быть вовлечены. Симптомы похожи на симптомы ревматоидного артрита.

Диагностика

Последние достижения в области терапии сделали ранний и точный диагноз критическим, если пациент хочет добиться полной ремиссии.

Если заболевание подозревается по клиническим признакам, биопсия пораженного органа даст наилучший результат. Материал для биопсии исследуется под микроскопом и окрашивается красителем под названием «Конго красный», который, если присутствует амилоид, дает зеленый цвет, если смотреть на него в поляризационном микроскопе.

После того, как биопсия ткани амилоидоза была установлена, важно определить тип амилоидоза.

Специфическое иммуноокрашивание (например, электронная микроскопия с иммуноголдом) доступно в специализированных центрах и обеспечивает высокую специфичность для определения точного типа амилоида. 

В сложных диагностических случаях масс-спектрометрия способна точно определить молекулярную структуру амилоидных отложений— этот метод используется все чаще и чаще. 

Лечение амилоидоза

Долгое время специфического лечения амилоидоза не существовало. Эффективные препараты и методы лечения появились за рубежом буквально в последние несколько лет. В странах СНГ эти методы, к сожалению, пока (на середину 2020года) не вошли в широкую практику, а соответствующие препараты не зарегистрированы.

В Бельгии доступно несколько эффективных препаратов и методик для лечения разных типов амилоидоза.

Tafamidis

Транстиретиновый амилоидоз связан с аномальными конформационными изменениями и агрегацией транстиретина, что приводит к тяжелой невропатии и кардиомиопатии. Изучив структуру и функцию транстиретина, исследователи разработали молекулу, а затем и препарат, тафамидис, который может стабилизировать нативное тетрамерное состояние транстиретина.

Тафамидис в виде препаратов  Vyndaqel® и Vyndamax® с осени 2019 года доступен для использования в Бельгии для лечения кардиомиопатии, вызванной транстиретин-опосредованным амилоидозом (ATTR-CM).

лечение амилоидоза в европе

Patisiran

Патисиран (Onpattro®) стал первым препаратом, одобренным EMA (Управлением по контролю за и лекарствами препаратами в Евросоюзе) в мае 2019 года, для лечения полиневропатии, вызванной наследственным транстиретин-опосредованным амилоидозом (hATTR) у взрослых. Это первый препарат из нового класса таргетной терапии на основе РНК. Патисиран препятствует производству мутантного белка транстиретина (TTR), тем самым снижая уровни белка TTR в сыворотке и отложения белка TTR в тканях. 

Inotersen

Inotersen (Tegsedi®) — как и патисиран, он показан для полинейропатии hATTR у взрослых. В отличие от патисирана, инотерсен вводится как подкожная инъекция один раз в неделю, которую пациент может вводить сам. Это антисмысловой олигонуклеотид, который вызывает деградацию мутантной и транстиретиновой мРНК дикого типа путем связывания мРНК TTR. 

Бета-2м-адсорбирующие колонки для диализа

Колонны, адсорбирующие β2-m, продемонстрировали некоторое преимущество при амилоидозе, связанном с диализом. Это дополнение к длительному диализу может уменьшить воспаление и накопление фибрилл без серьезных побочных эффектов. 

Иммунотерапия

Tocilizumab. После года терапии по стандартной схеме (8 мг/кг в сутки) наблюдалось значительное снижение почечной дисфункции, концентрации АА в сыворотке и секреции белка в моче в сочетании со снижением активности заболевания. 

Bortezomib. При AL амилоидозе ингибитор протеасом бортезомиб оказался эффективным, особенно в качестве предварительной обработки перед введением высоких доз мелфалана с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

Стволовые клетки

Аутологичная трансплантация стволовых клеток (ASCT) была использована у пациентов с AL амилоидозом. Первоначально высокий уровень ранней смертности вызывал обеспокоенность по поводу безопасности АСК в этих условиях, но исследование показало, что смертность, связанная с лечением, снизилась с 14,5% в 1996-2002 годах до 2,4% в 2010-2016 годах. Медиана общей выживаемости за эти периоды увеличилась с 75 месяцев до нескольких десятков лет. Частота гематологического ответа выросла с 69% до 84%. Врачи приходят к выводу, что ASCT, вероятно, останется важным лечением первой линии, даже когда появятся новые препараты.

Последствия и осложнения

Осложнения амилоидоза зависят от того, какие органы и ткани поражены, и в какой степени их функция нарушена. Амилоидоз может привести к нарушению функции легких, печени, сердца, нервов и почек. Кроме того, лечение (включая химиотерапию, а также трансплантацию стволовых клеток и органов) может иметь серьезные побочные эффекты.

Прогноз

Прогноз зависит от формы амилоидоза и его реакции на лечение. Системный амилоидоз медленно прогрессирует и заканчивается летальным исходом при отсутствии лечения. Средняя выживаемость при амилоидозе AL в настоящее время составляет годы, но в значительной степени зависит от того, какие органы поражены. Когда задействовано сердце, выживаемость уменьшается. Семейный амилоидоз хорошо контролируется в течение двух-трех десятков лет.

Клиники Бельгии 

Получите больше информации о новых возможностях лечения амилоидоза в Бельгии. Напишите нам или закажите обратный звонок.

Статья подготовлена по материалам:

1. Robert O Holmes, Jr, DO; Chief Editor: Herbert S Diamond, MD «Amyloidosis»

https://emedicine.medscape.com/article/335414

2. Chiti F, Dobson CM. Protein misfolding, functional amyloid, and human disease. Annu Rev Biochem. 2006. 75:333-66.

http://reference.medscape.com/medline/abstract/16756495

3. Gertz MA, Benson MD, Dyck PJ, et al. Diagnosis, prognosis, and therapy of transthyretin amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2451-2466.

https://rarediseases.org/rare-diseases/amyloidosis/

Задать вопрос

Компания Belhope не дает рекомендаций и советов по поводу лечения конкретных заболеваний. Все лечение, процедуры и исследования назначаются и проводятся только медицинским персоналом в клиниках Бельгии.