Мукополисахаридоз

• Что это такое?
• Причины развития
• Типы и виды болезни
• Проявления
• Принципы диагностики
• Лечение
• Современное лечение мукополисахаридоза в Бельгии
• Возможные осложнения
• Критерии прогноза
• Клиники Бельгии

Определение болезни

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных лизосомных нарушений накопления. Лизосомы работают как первичные пищеварительные единицы в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или переваривают питательные вещества, такие как определенные углеводы и жиры. У людей с МПС, дефицит или сбой лизосомальных ферментов приводит к аномальному накоплению сложных углеводов (мукополисахариды или гликозаминогликаны) в артериях, костях, глазах, суставах, ушах, коже и/или зубах. Скопления гликозаминогликанов могут также обнаруживаться в дыхательной системе, печени, селезенке, центральной нервной системе, крови и костном мозге. Это в конечном итоге вызывает прогрессирующее повреждение клеток, тканей и различных систем организма.

В большинстве случаев мукополисахаридозы  — это хронические, прогрессирующие расстройства и, в зависимости от типа МПС и степени тяжести, у пострадавших людей может наблюдаться снижение физической и психической функции, что часто приводит к опасным для жизни осложнениям.

Причины заболевания

Болезнь возникает в результате дефицита или сбоя в работе лизосомального фермента, необходимого для расщепления дерматансульфата, гепарансульфата или кератансульфата (по отдельности или вместе). Неспособность разрушить мукополисахариды приводит к их накоплению в клетках, тканях и органах по всему организму. Все эти нарушения наследуются как аутосомно-рецессивные признаки, за исключением синдрома Хантера, который сцеплен с Х-хромосомой.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует аномальный ген от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген для заболевания, человек будет носителем заболевания, но симптомы не будут развиваться. Риск для двух родителей-носителей, чтобы передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% с каждой беременностью. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как родители, составляет 50% с каждой беременностью. Шанс для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей и быть генетически нормальным при двух родителях-носителях составляет 25%.

Х-связанные рецессивные генетические расстройства — это состояния, вызванные ненормальным геном в Х-хромосоме. У женщин две Х-хромосомы, но одна из Х-хромосом «выключена», и все гены этой хромосомы инактивированы. Женщина, у которой аномальный ген присутствует на одной из ее Х-хромосом, является носителем этого расстройства. Женщины-носители обычно не проявляют симптомов расстройства, потому что обычно это Х-хромосома с аномальным геном, который выключен. У мужчин есть одна Х-хромосома, и если они унаследуют Х-хромосому, содержащую ген болезни, у них разовьется болезнь. Мужчины с Х-связанными нарушениями передают ген болезни всем своим дочерям, которые будут носителями. Мужчины не могут передать X-связанный ген своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей X-хромосомы потомству мужского пола.

Классификация мукополисахаридозов

При такой болезни как мукополисахаридоз типы синдромов отражают выпадение определенного фермента.

Синдром Херлера (мукополисахаридоз типа 1-H) — наиболее тяжелая форма мукополисахаридоза. Он характеризуется дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы, что приводит к накоплению сульфатов дерматана и гепарана. Симптомы расстройства начинают проявляться в возрасте от шести месяцев до двух лет. Пострадавшие дети могут испытывать задержки развития, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, шумное дыхание и постоянные выделения из носа. Дополнительные физические проблемы могут включать помутнение роговицы глаза, необычно большой язык, серьезную деформацию позвоночника и скованность суставов. Психическое развитие начинает регрессировать в возрасте около двух лет.

Синдром Шайе (мукополисахаридоз типа IS) — напротив, самая легкая формя болезни. Как и при синдроме Херлера, у людей с синдромом Шейе наблюдается дефицит фермента альфа-L-идуронидазы. Однако при синдроме Шейе дефицит специфичен для накопления только дерматансульфата. Люди с синдромом Шейе имеют нормальный интеллект, рост и продолжительность жизни. Симптомы включают в себя жесткие суставы, синдром запястного канала, обратный кровоток в сердце (регургитацию аорты) и помутнение роговицы, которое может привести к потере остроты зрения. Появление симптомов у людей с синдромом Шейе обычно происходит в возрасте около пяти лет.

Синдром Херлера-Шейе (мукополисахаридоз типа IH/S) — редкое заболевание, которое проявляется как менее тяжелая форма синдрома Херлера. Как и синдром Шейе, у больных людей наблюдается дефицит альфа-L-идуронидазы, специфичной для накопления дерматансульфата. Синдром Херлера-Шейе не такой серьезный, как синдром Херлера, но более тяжелый, чем синдром Шейе. 

У пострадавших могут развиться грубые черты лица, ригидность суставов, низкий рост, помутнение роговицы, аномально увеличенные печень и селезенка (гепатоспленомегалия), а также аномалии скелета и сердца. Интеллект может быть нормальным или может развиться умственная неспособность — от легкой до умеренной. Симптомы обычно проявляются в возрасте от трех до шести лет.

Синдром Хантера (мукополисахаридоз типа II) — это единственный тип МПС, наследуемый по X хромосоме. Начальные симптомы и результаты, связанные с синдромом Хантера, обычно проявляются в возрасте от двух до четырех лет. Такие аномалии могут включать в себя прогрессирующие задержки роста, тугоподвижность суставов и огрубение черт лица, включая утолщение губ, языка и ноздрей. 

У пострадавших детей также может быть ненормально большая голова (макроцефалия), короткая шея и широкая грудная клетка, отсроченное прорезывание зубов, прогрессирующая потеря слуха и увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия).  

Были выявлены две клинические формы синдрома Хантера. 

1. При легкой форме заболевания (МПС IIB), интеллект может быть нормальным или только слегка нарушенным. 
2. При более тяжелой форме (МПС IIA) глубокая умственная отсталость может проявиться к концу детства. 

Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз типа III) имеет четыре подтипа (A, B, C и D), которые отличаются четырьмя различными недостатками ферментов. 

Первые признаки четырех типов синдрома Санфилиппо включают:

• гиперактивность;
• нарушения сна;
• задержки в достижении основных этапов развития (например, ползание и ходьба). 

Все формы синдрома Санфилиппо характеризуются различной степенью умственной отсталости, прогрессирующей потерей ранее приобретенных навыков (например, языка) и потерей слуха. Пострадавшие могут испытывать судороги, неустойчивую походку и агрессивное поведение. 

Синдром Моркио (мукополисахаридоз типа IV) существует в двух формах — Моркио A и B. Он возникает из-за дефицита фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы или бета-галактозидазы. Это приводит к накоплению хондроитинсульфата в типе A и кератансульфата в типе B. Дефицит любого из ферментов приводит к аномальному развитию скелета и дополнительным симптомам. 

В большинстве случаев люди с синдромом Моркио имеют нормальный интеллект. Клинические особенности МПС IV-B обычно меньше и слабее, чем те, которые связаны с МПС IV-A. 

Мукополисахаридозом типа V раньше называли синдрома Шейе. Однако когда было обнаружено, что синдромы Херлера и Шейе возникают из-за дефицита одного и того же фермента, синдром Шейе был реклассифицирован как подтип типа I.

Синдром Марото-Лами (мукополисахаридоз типа VI) характеризуется дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, что приводит к накоплению дерматансульфата. Эта форма болезни проявляться по-разному у разных пациентов. У некоторых пострадавших наблюдается только несколько легких симптомов, у других развивается более тяжелая форма расстройства. Возможные симптомы синдрома Марото-Лами включают грубые черты лица, пупочную грыжу, выступающую грудную кость (pectus carinatum), суставные контрактуры, помутнение роговицы и аномальное увеличение печени и / или селезенки (гептаспленомегалия). 

Синдром Слая (мукополисахаридоз типа VII) характеризуется дефицитом фермента бета-глюкоронидазы, что приводит к накоплению трех гликозаминогликанов: дерматансульфата, гепарансульфата и хондроитинсульфата. Симптомы могут сильно отличаться от человека к человеку. У людей может быть нормальный интеллект или умственная отсталость от легкой до тяжелой степени.  Скелетные аномалии отмечаются часто. Также сообщалось о грыжах, помутнении роговицы, чрезмерном накоплении спинномозговой жидкости в черепе (гидроцефалия), низком росте, заболеваниях сердца и грубых чертах лица.

Синдром ДиФерранте (мукополисахаридоз VIII) — устаревший термин для формы МПС, описанной у одного человека с клиническими и биохимическими особенностями синдромов Моркио и Санфилиппо. Позже доктор ДиФерранте обнаружил, что заболевание было неправильно диагностировано. В итоге от синдрома ДиФерранте остались лишь наименование и позиция в классификации.

Дефицит гиалуронидазы (мукополисахаридоз IX) — чрезвычайно редкая форма болезни, характеризующаяся дефицитом фермента, который необходим для расщепления гиалуроновой кислоты. Эта форма МПС была впервые описана в 1996 году. Симптомы могут включать умеренно невысокий рост, кисты, частые инфекции уха, расщелину неба и развитие опухолей мягких тканей. 

Симптомы мукополисахаридоза

При такой патологи как мукополисахаридоз, синдромы разного типа имеют много сходных симптомов, таких как множественное поражение органов, характерные «грубые» черты лица и аномалии скелета, особенно проблемы с суставами. 

Дополнительные симптомы включают:

• низкий рост;
• сердечные нарушения;
• нарушения дыхания;
• увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия);
• неврологические нарушения. 

Тяжесть различных расстройств МПС может изменяться в широких пределах даже среди людей с одинаковым типом болезни.

В большинстве случаев больные младенцы выглядят нормальными при рождении, и симптомы проявляются примерно в возрасте одного или двух лет, однако, при МПС VII приблизительно 40% беременностей с затронутым ребенком осложняются состоянием, называемым неиммунной водянкой плода. Она может быть обнаружена при обычном ультразвуковом исследовании. 

Начальные симптомы могут включать частые простуды, насморк, инфекции, задержки роста или умеренные задержки развития. 

Легкие формы болезни могут не проявляться до подросткового периода или юности. 

Диагностика мукополисахаридоза

Анализ мочи

Основа для скрининговых тестов на МПС — анализ мочи на чрезмерную экскрецию гликозаминогликанов (GAG). В зависимости от того какого типа мукополисахаридоз диагностика  мочевых GAG может выявить избыток  дерматансульфата, гепарансульфата или двух веществ сразу.

Исследования изображений

Множественный диастаз определяется  на основании простой рентгенографии. Это классический диагностический критерий при синдроме Херлера. Эти выводы включают следующее:

• большой череп с преждевременным срастанием шва, j-образным турецким седлом и неглубокими глазницами;
• ненормальное расстояние между зубами с зубными кистами;
• короткие утолщенные и неправильные ключицы;
• короткие, широкие и фаланги в форме трапеции;
• веслообразные ребра;
• передняя гипоплазия поясничных позвонков с кифозом;
• плохо сформированный таз с небольшими головками бедер;
• увеличенные диафизы длинных костей и разноразмерные метафизы.

Лечение мукополисахаридоза

При такой болезни как мукополисахаридоз, лечение, направленное на причину заболевания, пока не разработано. Долгое время не существовало  и патогенетического лечения мукополисахаридозов.

Во многих случаях положительный эффект оказывает трансплантация костного мозга. Но проводить ее у таких пациентов сложно, поэтому количество клиник, где такие операции успешно проводятся невелико.

Ферментно-заместительная терапия стала прорывом в патогенетической терапии МПС. Но на территории стран СНГ соответствующие препараты пока малодоступны ввиду отсутствия официальной регистрации.

Лечение мукополисахаридозов в Бельгии

Терапевтическое лечение

Ферменто-заместительная терапия  стала в Бельгии стандартным терапевтическим вариантом для пациентов с некоторыми типами МПС. 

Ларонидаза представляет собой полиморфный вариант человеческого фермента альфа-L-идуронидазы, продуцируемого по технологии рекомбинантных ДНК. Она показана для лечения МПС типа I (формы Херлера и Херлера-Шейе). Препарат увеличивает катаболизм гликозаминогликанов (GAG), которые накапливаются с МПС I. Ларонидазная терапия улучшает подвижность суставов и легочную функцию.

Идурсульфаза представляет собой очищенную форму человеческого идуронат-2-сульфатазы, лизосомального фермента. Он гидролизует 2-сульфатные эфиры концевых остатков идуронатсульфата из GAG-дерматансульфата и гепарансульфата в лизосомах различных типов клеток. Он используется для замены недостаточного уровня лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы в МПС II.

Элосульфаза-α одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами ЕС (ЕМА) для пациентов с синдромом Моркио А (мукополисахаридоз типа IVA). Исследование, проведенное Hendriksz и соавторами, выявило доказательства того, что длительное использование этого препарата обеспечивает частичное восстановление функциональных способностей у пациентов с этим синдромом.

Вестронидаза-α одобрена ЕМА для МПС VII. Это препарат с высокой степенью эффективности, а  большинство его побочных реакций легкой или средней степени тяжести. 

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга (ТКМ) была успешной в лечении состояний МПС, особенно синдрома Херлера. Дети, получающие лечение ТКМ, обычно имеют увеличенную продолжительность жизни. Непрооперированные дети обычно умирали от кардиореспираторного компромисса в первом десятилетии жизни. Тем не менее, скелетно-мышечное состояние (мультиплекс дизостоза) не улучшилось с BMT. Рентгенограммы скелета детей, которых лечили BMT, и тех, кто не лечился, обычно выглядят одинаково.

Хирургическая помощь

Пациенты с МПС часто требуют многократных сложных хирургических процедур и имеют высокую послеоперационную смертность из-за респираторных и сердечных заболеваний. Поэтому оказание хирургической помощи таким пациентам в Бельгии проводится под особым контролем многопрофильной команды медицинских специалистов.

Гидроцефалия. Вентрикулоперитонеальное шунтирование - это хирургическое лечение выбора у ребенка с гидроцефалией. Некоторое клиническое улучшение было отмечено у этих пациентов после шунтирования.

Помутнение роговицы. Трансплантация роговицы помогает в этом случае восстановить зрение.

Сердечно-сосудистые заболевания также часто сопровождают мукополисахаридоз — рекомендации в этом случае сводятся к  протезированию пораженного митрального или аортального клапана.

Апноэ во сне — обычное явление при МПС и определяется как прекращение воздушного потока через рот или нос на срок более 10-15 секунд. Трахеостомия используется для успешного лечения тяжелого апноэ, особенно для пациентов с атлантоаксиальной нестабильностью при синдроме Моркио.

Ортопедические хирургические процедуры включают операции на мягких тканях и исправление костных аномалий. Наиболее распространенной операцией, выполняемой у этих пациентов, стало высвобождение запястного канала.

У  пациентов с мукополисахаридозами часто необходимы процедуры остеотомии бедра и таза.  Прогрессирующая деформация в колене может быть устранена с помощью методов «управляемого роста». Тяжелые деформации могут также потребовать корректирующей остеотомии, обычно проксимального отдела голени. Вальгусную лодыжку также успешно лечат в Бельгии с помощью методик направленного роста.

Кифоз прогрессирует у многих больных, особенно на уровне грудопоясничного отдела и иногда связан с грудным сколиозом.  Задний спондилодез используется для предотвращения дальнейшего прогрессирования. 

Осложнения мукополисахаридоза

Заболевание центральной нервной системы

Гидроцефалия обычно наблюдается у этих пациентов. Считается, что она становится результатом дефекта реабсорбции спинномозговой жидкости (CSF). Тяжесть гидроцефалии коррелирует с тяжестью умственной и неврологической отсталости. Миелопатия шейного отдела позвоночника, вторичная по отношению к атлантоаксиальной нестабильности, также наблюдается часто.

Сердечно-сосудистые заболевания

Симптомы сердечных заболеваний присутствуют у многих пациентов. Многие из них имеют симптомы стенокардии, вторичные к атеросклерозу и ишемии. Они также могут проявляться дисфункцией клапанов, гипертонией и застойной сердечной недостаточностью. Возможны внезапный сердечно-сосудистый коллапс и смерть.

Болезнь легких

Обструктивное заболевание дыхательных часто сопровождает МПС. Оно вызвано сужением трахеи и бронхиальных дыхательных путей, утолщенными голосовыми связками и избыточной тканью в верхних дыхательных путях. Эти характеристики могут вызывать проблемы, начиная от апноэ во сне до тяжелой дыхательной недостаточности и легочного сердца.

Офтальмологическая болезнь

Помутнение роговицы часто наблюдается при МПС. Оно  может привести к значительной потере остроты зрения. Глаукома и хроническая папиллома становятся частыми осложнениями при некоторых состояниях МПС. Дегенерации сетчатки также нередки, они могут быть диагностированы с помощью электроретинографии.

Нарушение слуха

При МПС часто сообщается о глухоте. Считается, что она имеет комбинированное проводящее/нейросенсорное происхождение. Это связано с рецидивирующими инфекциями среднего уха, деформацией косточек или аномалиями внутреннего уха. 

Костно-мышечная болезнь

Низкий рост наблюдается почти при всех формах болезни, кроме МПС IS. Тугоподвижность суставов  — общая черта при МПС, за исключением МПС IV, при котором суставы демонстрируют гиперлаксию. Другие скелетно-мышечные проявления включают симптомы сдавления периферических нервов, такие как синдром запястного канала, и сдавление сухожилий, такие как «триггерный палец».

Прогноз и профилактика

Мукополисахаридозы оказывают значительное влияние на развитие костно-мышечной системы, в том числе развивается тугоподвижность суставов, уродства и прогрессирующая потеря функции. Тип и степень поражения костно-мышечной системы зависит от типа заболевания. Прогноз тоже определяется  в зависимости от типа болезни. У большинства пациентов без патогенетического лечения продолжительность жизни остается короткой, а некоторые умирают в младенчестве. 

Трансплантация костного мозга оказывает некоторые положительные системные эффекты, такие как уменьшение гепатоспленомегалии, обструкции дыхательных путей и сердечно-легочных заболеваний. Эти эффекты привели к увеличению продолжительности жизни, поэтому многие из оперированных пациентов выживают после первого десятилетия жизни.

Определяющим фактором длительного выживания должна стать заместительная терапия, но пока опыт ее использования слишком короток, чтобы можно было говорить о продолжительности жизни.

Клиники Бельгии

• Университетская клиника Сен-Люк.
• Университетская клиника Сен-Пьер.
• Региональный медицинский центр «Цитадель».
• Медицинский центр Имени Жоржа Брюгманна.
• Университетская клика Лювена.

Статья подготовлена по материалам:

1. Author: Tarek Bittar, MD; Chief Editor: Jeffrey D Thomson, MD «Mucopolysaccharidosis»

https://emedicine.medscape.com/article/1258678

2. Molly Stapleton, Francyne Kubaski, Robert W. Mason,1 Hiromasa Yabe, Yasuyuki Suzuki, Kenji E. Orii, Tadao Orii, and Shunji Tomatsu «Presentation and Treatments for Mucopolysaccharidosis Type II (MPS II; Hunter Syndrome)»

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5693349/

3. Deborah Marsden, MD, Metabolism Program, Boston Children's Hospital «Mucopolysaccharidoses»

https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidoses/