Химиотерапия при раке молочной железы

Химиотерапия (ХТ) — применение лекарств, которые угнетают размножение раковых клеток и уничтожают их. Препараты действуют на первичную злокачественную опухоль молочной железы, на ее регионарные и отдаленные метастазы. В протоколах лечения медикаменты используются вместе с конвенциональными методами — операцией, лучевой терапией, гормонотерапией.

Разнообразие препаратов

При классификации химиотерапевтических агентов учитывается их молекулярная структура, механизм действия, происхождение. При раке молочной железы используются такие категории лекарств:

  1. Алкилирующие агенты (циклофосфамид, карбоплатин). Препараты действуют на уровне генетического аппарата. Они образуют сшивки между молекулами ДНК в труднодоступных местах, которые не подлежат исправлению репаративными клеточными механизмами. В результате атипичные клетки не могут размножаться, гибнут посредством апоптоза.
  2. Антиметаболиты (5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин). Лекарства нарушают процессы синтеза и репарации нитей ДНК, поэтому при их употреблении сокращается размножение злокачественных клеток, объем опухоли уменьшается. Антиметаболиты обладают дополнительным иммуносупрессивным действием.
  3. Противоопухолевые антибиотики (доксорубицин, эпирубицин). Они влияют на несколько молекулярных процессов: угнетают ферменты, необходимые для образования и репарации ДНК, выделяют свободные радикалы, оказывают прямое цитотоксическое воздействие на клеточные мембраны. Антибиотики обеспечивают антимитотическое и антипролиферативное действие.
  4. Вещества растительного происхождения (паклитаксел, доцетаксел). Препараты обладают антимитотическим действием. Они угнетают биохимические преобразования белка тубулина, в результате чего в клетке образуются дефектные микротрубочки, нарушается образование веретена деления. При этом не происходит нормальный митоз, часть атипичных клеток погибает.

Современные схемы химиотерапии, применяющиеся в Европе, включают таргетные препараты. Трастузумаб, пертузумаб — антитела к рецептору эпидермального фактора роста HER2, которые угнетают размножение злокачественных клеток, вызывают их гибель. Они назначаются только при раке молочной железы (РМЖ) с повышенной экспрессией HER2, что наблюдается в 25-30% случаев. По данным Cochrane, применение трастузумаба уменьшает риск летального исхода и рецидива.

Для усиления эффективности терапевтических схем назначаются ингибиторы тирозинкиназы, которые связываются с рецепторами EGFR/ErbB1 и HER2+/neu/ErbB2+, останавливают размножение опухолевых клеток. К этой группе принадлежат лапатиниб, нератиниб, тукатиниб. На SABCS 2019 представлены результаты исследований, доказывающие эффективность тукатиниба в лечении пациенток с отдаленными метастазами рака груди.

Схемы химиотерапии РМЖ

Флакон химиотерапии со шприцем для лечения рака

Лечение подбирают исходя из стадии злокачественной опухоли. Единственный рак, при котором препараты не показаны, — карцинома in situ. Она лечится в основном хирургически, по показаниям операция сопровождается лучевой и гормональной терапией.

I стадия

При локальных формах новообразования препараты назначают женщинам с неблагоприятными прогностическими факторами: возраст пациентки до 50 лет, атипичные клетки с высокой степенью злокачественности, гормононечувствительные опухоли.

Для лечения применяются схемы с участием антрациклинов:

  • AC — сочетание доксорубицина и циклофосфамида;
  • Acx4-Dx4 — к предыдущей комбинации добавляется доцетаксел.

Препараты вводятся с интервалами в 3 недели. В основном назначают 4 курса ХТ, при начальной стадии этого достаточно, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

IIA стадия

Химиотерапевтическое лечение назначается всем пациенткам с поражением регионарных лимфатических узлов, а также женщинам с отсутствием метастазов и размером опухоли от 2 до 5 см при наличии факторов риска:

  • возраст младше 35 лет;
  • низкая степень дифференцировки клеток;
  • отсутствие рецепторов эстрогена (RE-) и прогестерона (RP-);
  • повышенное содержание гена HER2/neu.

Онкологи выбирают адъювантную системную ХТ из нескольких вариантов:

  1. FAC. Протокол включает 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид.
  2. FEC. В предыдущей схеме терапии доксорубицин заменяют препаратом этой же группы эпирубицином.
  3. Acx4-P/Dx4. Еще один вид тройной терапии, в котором к стандартным дозам доксорубицина и циклофосфамида добавляют паклитаксел или доцетаксел.

Как и в предыдущем варианте, курсы проводятся с промежутками в 21 день, а их число определяется индивидуально с учетом ответа на проводимую терапию.

IIB стадия

В этом случае у женщин наблюдаются крупные опухоли 2-5 см в диаметре и более в сочетании с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, поэтому требуется массивная химиотерапия. Перед операцией делают 4-6 стандартных курсов цитостатиков. Эффект от терапии должен наступить после 2-3 курсов. При положительной реакции первичный очаг и метастазы уменьшаются в объеме минимум на 30%, что повышает вероятность успешного исхода операции.

В послеоперационном периоде химиолечение проводится в комбинированном режиме. Для пациенток с гормоночувствительными опухолями показано 4 курса введения препаратов, а у женщин с высоким риском и отсутствием рецепторов к гормонам назначают 6 курсов. Схемы лечения идентичны тем, что использовались при IIA стадии.

III стадия

Неоадъювантная ХТ назначается обязательно: 4-6 курсов лечения выполняются перед операцией. Дальнейшая тактика зависит от ответа на терапию:

  • при регрессии новообразования выполняется операция, а в послеоперационном периоде продолжают применять эффективные химиотерапевтические схемы;
  • если результата нет, редукцию рака проводят лучевой терапией, а после операции пробуют другие варианты адъювантной терапии в сочетании с гормонотерапией.

Институт Жюля Борде — один из первых в Бельгии, где стали применять интраоперационную лучевую терапию для редукции опухоли на аппарате Mobetron®. Это однократное облучение во время хирургического вмешательства, которое переносится намного лучше, чем традиционные курсы облучения.

Помимо тех схем, что применялись на предыдущей стадии РМЖ, для лечения крупных новообразований с метастазами применяют новые протоколы:

  1. CMF. Терапия проводится комбинацией циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила.
  2. FACx4-P/Dx4. Модифицированный вариант FAC, к которому добавляют паклитаксел или доцетаксел в стандартных концентрациях.

IV стадия

На этом этапе проводятся паллиативные курсы химии в сочетании с лучевой терапией. Цели лечения — сократить объем опухолевой и метастатической ткани, улучшить самочувствие женщины. К назначению препаратов подходят индивидуально, поскольку на IV стадии развиваются тяжелые поражения внутренних органов, имеются противопоказания к агрессивным методикам.

Здесь врачи соблюдают баланс между эффективной полихимиотерапией и интенсивностью побочных реакций на нее, чтобы обеспечить пациентке комфортную жизнь с существующим РМЖ. Лечение проводится по схемам FAC/FEC, CMF, AT. В 10% случаев используется капецитабин в дозировке.

Как проводится

рука пациента с подключенной капельницей

Большинство протоколов химиотерапии при раке молочной железы предполагают однодневное введение препаратов (что занимает несколько часов) с интервалом в 21 день. Процедура проводится амбулаторно. После ее завершения при отсутствии побочных реакций женщина может в этот же день вернуться домой.

Лекарства вводятся внутривенно, поэтому для избежания регулярной травматизации вен используют венозные катетеры либо имплантируют современные порт-системы. Такие порты полностью прячутся под кожей, не доставляют пациентке неудобства, позволяют регулярно и безболезненно вводить цитостатики и брать кровь на анализы.

Для контроля состояния здоровья перед каждым курсом проводятся стандартные общеклинические исследования крови. Они необходимы, чтобы вовремя обнаружить серьезные побочные реакции и принять соответствующие меры. Если введение лекарств занимает несколько дней подряд, ежедневно контролируют гемограмму.

Если химиолечение проводится перед хирургическим вмешательством, то операцию планируют в срок не позже 8 недель после окончания последнего курса препаратов. После резекции молочной железы введение цитостатиков начинают в течение 3-6 недель после операции. ХТ не сочетают с гормональной терапией и облучением, хотя последние 2 вида лечения разрешено проводить одновременно.

Длительность назначения химиотерапевтических препаратов определяется стадией и видом рака, степенью его чувствительности к лекарствам и гормонам, соматическим статусом пациентки. Минимальное число курсов — 4, а максимальное — 8-12.

Возможные последствия и осложнения

Во избежание серьезных побочных реакций после химиотерапии в онкологии разработан ряд абсолютных противопоказаний, к которым относятся:

  • лихорадка свыше 38 градусов;
  • острые инфекционные процессы;
  • психические заболевания;
  • декомпенсация заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной системы;
  • распад новообразования с угрозой кровотечения;
  • тяжелое состояние пациентки при оценке по шкале Карновского или шкале ECOG.

Существует группа относительных противопоказаний, таких как беременность, активный туберкулез, патологии гемограммы, интоксикация и кахексия. При их наличии проведение ХТ возможно, если потенциальная польза превышает возможные риски для здоровья женщины.

Учитывая высокую агрессивность химиотерапевтических препаратов, побочные реакции и негативные последствия возникают даже у пациентов при отсутствии противопоказаний к медикаментозному лечению. Поскольку цитостатики направлены на уничтожение клеток, они повреждают не только злокачественную опухоль, но и здоровые, активно делящиеся клетки.

Наиболее частые побочные реакции — эметический синдром (тошнота и рвота), алопеция (выпадение волос), периферическая нейропатия, слабость и снижение работоспособности, язвенные поражения слизистых оболочек органов пищеварения. Противоопухолевые антибиотики и моноклональные антитела обладают высоким риском кардиотоксичности.

В практической онкологии применяется классификация осложнений химиотерапии рака молочной железы по времени возникновения на 4 категории:

  1. Немедленные. Они развиваются в первые несколько часов после введения препаратов, в основном связаны с аллергическими механизмами. У пациентки могут возникать анафилактоидные реакции, резкая гипотония, кожные высыпания.
  2. Ближайшие. Такие реакции наблюдаются во второй половине курсового лечения. Они вызваны накоплением больших концентраций цитостатиков в крови. Сюда относят диспепсические расстройства, угнетение кроветворения, нефротоксические реакции, снижение иммунитета.
  3. Отсроченные. Развиваются в первые 1,5 месяца после окончания ХТ, проявляются гепатотоксичностью, поражением нервной системы, угнетением функций костного мозга.
  4. Отдаленные. Возникают в промежутке от нескольких месяцев до нескольких лет после окончания лечения. У женщин могут развиваться кардиотоксические, нейротоксические, нефротоксические негативные последствия.

Побочные эффекты химиотерапии

Клинически значимым осложнением любой интенсивной схемы химиотерапии РМЖ является иммунодепрессивное действие препаратов. При этом у пациентов развиваются рецидивирующие вирусные, бактериальные, грибковые и протозойные инфекции. Из-за отсутствия достаточного числа лейкоцитов организм не может бороться с этими патологиями, что требует проведения медикаментозной иммунокоррекции, современных методов иммунотерапии с участием стволовых клеток.

Значимым побочных эффектом для молодых женщин являются сбои менструального цикла, инфекции половых путей. Часть пациенток становятся бесплодными, что вызвано разрушением яйцеклеток и ранним наступлением менопаузы.

Поскольку химиотерапия — важный и эффективный метод в лечении рака молочной железы, ее рекомендуют проводить, несмотря на риски побочных реакций. Для улучшения самочувствия пациентки онкологи подбирают симптоматические препараты: противорвотные, иммуномодуляторы, противомикробные и т. д.

Показания

Химиотерапевтические препараты назначаются с учетом стадии и типа новообразования, но для их использования существуют общие показания:

  • цитологически и гистологически подтвержденный РМЖ;
  • местно-распространенные опухоли;
  • поражение регионарных лимфоузлов и отдаленных органов злокачественными клетками;
  • рецидивирующий РМЖ;
  • удовлетворительные функции печени, почек, сердечно-сосудистой и дыхательной системы;
  • приемлемые показатели гемограммы — гранулоцитов более 200, тромбоцитов более 100000, уровни гемоглобина и гематокрита в норме;
  • шанс превращения нерезектабельной опухоли в операбельную форму;
  • улучшение отдаленных результатов лечения и выживаемости при генотипически неблагоприятных опухолях.

Решение о необходимости назначения ХТ принимает врач после детального физикального, лабораторного и инструментального обследования пациентки. Лекарства подбираются в индивидуально с учетом соматического статуса пациентки.

Виды химиотерапии

По цели применения различают 3 варианта медикаментозного ведения женщин с РМЖ:

  1. Неоадъювантная. Медикаменты вводятся до проведения операции, чтобы уменьшить объем опухоли и повысить шансы на ее успешное удаление. Вторая цель — определить чувствительность атипичных клеток к лекарствам для выбора послеоперационной тактики.
  2. Адъювантная. Цитостатики назначаются после хирургического лечения, чтобы снизить риски метастазирования и рецидива первичного опухолевого очага.
  3. Лечебная. Она применяется при наличии отдаленных и регионарных метастазов РМЖ, чтобы уменьшить их объем и продлить жизнь пациентке.

Восстановление после лечения

Пожилая женщина в палате онкологического диспансера проходит курс химиотерапии

Для устранения негативных последствий ХТ рака назначается курс комплексной реабилитации. Он включает в себя диетотерапию, о чем подробно будет сказано в следующем разделе, медикаментозную коррекцию работы внутренних органов и психологическую помощь:

  • коррекция анемии проводится назначением препаратов железа, эритропоэтина для стимуляции костного мозга;
  • для восстановления иммунной защиты показаны иммуностимуляторы;
  • для нормализации показателей коагулограммы назначают антикоагулянты;
  • улучшить работу печени удается назначением гепатопротекторов;
  • для предупреждения токсического поражения почек назначают экстракорпоральные методы детоксикации;
  • чтобы устранить нейропатии, назначаются витамины группы В, ноотропы, ингибиторы антихолинэстеразы;
  • болевой синдром купируют с помощью наркотических и ненаркотических анальгетиков, в некоторых случаях показаны психотропные препараты.

Страх за свою жизнь и здоровье, переживания из-за снижения трудоспособности, эстетические недостатки (выпадение волос, чрезмерная худоба) и другие проблемы требуют помощи психологов. Нормальное психоэмоциональное состояние женщины повышает успех терапии рака молочной железы, предотвращает депрессивные состояния и суицидальные попытки.

При тяжелом угнетении костного мозга лечение проводится в специализированных стерильных палатах с участием обученного медицинского персонала. Для восстановления иммунитета и кроветворения в этом случае рекомендовано проведение трансплантации стволовых клеток, которые являются предшественниками зрелых компонентов крови. Возможна аутотрансплантация, когда пересаживают собственный клеточный материал, полученный до начала химиотерапии, и аллогенная трансплантация от совместимого донора.

Особенности диеты

Опухоль активно поглощает питательные вещества для своего роста, поэтому онкологические пациенты страдают от истощения. Специалисты подчеркивают важность полноценного щадящего питания в периоде медикаментозного лечения и после его завершения, что улучшает общее самочувствие и помогает организму восстанавливаться после агрессивных лечебных процедур.

Критерии правильно подобранного питания:

  • сохранение исходной массы тела;
  • нормальный уровень обмена веществ;
  • снижение нагрузки на пищеварительную систему;
  • улучшение состояния пациента;
  • повышение регенераторного потенциала.

При нормальной работе желудка и кишечника женщине нужно придерживаться сбалансированной диеты с оптимальным уровнем витаминов и микроэлементов. Важно употреблять достаточно углеводов. которые необходимы для выработки энергии. В рационе должно быть около 25% жиров преимущественно растительного происхождения.

С учетом особенностей работы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) во время и после химиотерапии в диету вводят такие ограничения:

  • уменьшить потребление молока и молочных продуктов либо перейти на безлактозные варианты, поскольку на фоне лечения зачастую возникает лактазная недостаточность;
  • убрать из ежедневного рациона жирную пищу, которая плохо усваивается из-за недостаточности липазы, и может вызывать диарею;
  • исключить острые специи, алкоголь, крепкие кофеиносодержащие напитки, поскольку они раздражают слизистые пищеварительного тракта и обостряют мукозит.

Если на фоне химиолечения возникают продолжительные поносы, пациентке рекомендуют соблюдение диеты BRAT: бананы, рис, яблочное пюре и тосты (сухарики). После восстановления работы ЖКТ постепенно возвращаются к привычному рациону.

При нарушениях работы пищеварения и сложностях в приеме твердой пищи из-за изъязвления слизистых оболочек рекомендовано специализированное лечебное питание в виде питьевых растворов. Они в небольших объемах содержат баланс питательных веществ, гораздо легче переносятся больными даже при эметическом синдроме. В особенно тяжелых ситуациях показано питание через желудочный зонд.

Чтобы узнать больше о возможностях и перспективах лечения рака молочной железы в клиниках Бельгии, свяжитесь с нами удобным способом — заполните форму на сайте или закажите обратный звонок.

 

Статья написана по материалам:

Pavani Chalasani, MD, MPH; Chief Editor: John V Kiluk, MD, FACS. Breast Cancer Treatment & Management https://emedicine.medscape.com/article/1947145-treatment

Pavani Chalasani, MD, MPH; Chief Editor: John V Kiluk, MD, FACS. Breast Cancer Medication https://emedicine.medscape.com/article/1947145-medication

F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno, F. Penault-Llorca, P. Poortmans, I. T. Rubio, S. Zackrisson and E. Senkus. Early Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31287-6/fulltext

Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком молочной железы. Ассоциация онкологов России. https://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/24vz-rek.pdf