Отчет-исследование о безопасности протонной лучевой терапии у взрослых 2019

 

 

Бельгийский центр знаний здравоохранения (КСЕ) в конце 2019 года опубликовал отчет, в котором оцениваются данные по безопасности протонной терапии при конкретных онкологических заболеваниях.

Протонная лучевая терапия (PBT) — это лучевая техника, которая использует пучки протонов вместо рентгеновских лучей, используемых в традиционной фотонной радиотерапии. Основным преимуществом PBT считается точность, которая приводит к отсутствию облучения нормальной здоровой ткани, окружающей опухоль. 

Моделирование предполагает, что такие более низкие общие дозы облучения для здоровой ткани могут привести к снижению побочных эффектов и риска вторичных злокачественных новообразований, вызванных радиотерапией. 

Отчет КСЕ нацелен на обзор существующих клинических данных, чтобы подтвердить или опровергнуть преимущества протонной терапии при конкретных онкозаболеваниях.

безопасность протонной терапии у взрослых

Предмет и состав отчета

Основной целью составления отчета было определение того, насколько безопасна протонная терапия при тех онкологических заболеваниях, где она рассматривается как лечебная стратегия выбора. То есть как метод лечения, конкурирующий с другими, в частности с традиционной фотонной терапией.

Онкологические заболевания для анализа были выбраны, благодаря высокой частоте заболеваемости, или, напротив, благодаря низкой выживаемости. Большинство из этих показаний в целом имеют относительно плохой прогноз, за ​​исключением рака молочной железы, при котором выживаемость значительно улучшилась в последние годы.

Конечная цель исследования состоит в том, чтобы обеспечить использование протонно-лучевой терапии максимально объективно и максимально эффективно, используя ее для тех пациентов, которые могут извлечь из нее наибольшую пользу.

Заболеваемость (2016 г.) и выживаемость (2012-2016 гг.) по отобранным заболеваниям в Бельгии

Тип Рака

 

Глиома низкой степени *

Количество новых случаев 2016

162

Пятилетняя выживаемость 2012 2016 (%) (M / F)

81,5 / 83,4

Синоназальные опухоли (C30-C31)

119

58,8 / 50,1

Голова и шея (C00-C14, C30

2689

51,3 / 59,4

C32)

  

Рак молочной железы женщины (C50)

10735

90,5

Поджелудочная железа (C25)

1778

12,4 / 12,6

Печень (С22)

932

22,5 / 21,7

Рак прямой кишки (C20)

2406

70,3 / 69,5

 

* Отбор опухолей ЦНС ВОЗ I и II степени, как это определено в

протонная терапия рака в европе

Низкосортные спинальные глиомы

В первое исследование было ретроспективно было включено 160 взрослых с недавно диагностированными 2 или 3 краниальными олигодендроглиомами или астроцитомами 2 или 3 степени по ВОЗ. 

Тридцать семь пациентов получали протонную терапию, в то время как 123 пациента получали IMRT.  

Первичным результатом токсичности был клинически значимый радиационный некроз. Через 28,5 месяцев частота лучевого некроза составила 6 пациентов в группе протонов против 12 пациентов в группе IMRT. 

Двухлетняя совокупная частота осложнений составила 18,7% в группе фотонов против 9,7%  в группе протонной терапии. О других осложнениях или побочных эффектах не сообщалось.

В другое исследование ретроспективно были включены 99 взрослых с гистологически подтвержденной олигодендроглиомой II или III степени (N = 67) или астроцитомой (N = 32). 34 пациента получали протонную терапию, а 65 пациентов получали IMRT. 

Псевдопрогрессия была диагностирована у 14,7% пациентов, получавших протон, против 13,8% в группе IMRT. О других осложнениях или побочных эффектах не сообщалось.

Первичные опухоли придаточных пазух носа и рецидивы опухолей

В двух исследованиях сообщалось об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с рецидивирующим или первичным раком головы и шеи.

В исследование ретроспективно было включено 60 взрослых, которые перенесли повторное облучение протонов по поводу рецидивирующего или второго первичного рака головы и шеи (плоскоклеточный рак 67%) после предыдущей лучевой терапии. Токсичность оценивали в соответствии с CTCAE, версия 4.

Все степени токсичности от 3 до 5 были проверены независимо двумя врачами. Восемнадцать пациентов (30%) испытывали острую токсичность 3 степени, в общей сложности 27 сообщили о побочных эффектах: дерматит (N = 8), мукозит (N = 6), одинофагия (N = 6), дисфагия (N = 3), ксеростомия (N = 2) и потеря веса (N = 2). 

протонная терапия рака в европе

Тринадцать пациентов (22%) нуждались в питательной трубке. Один пациент не завершил протонное лечение из-за обострения нескольких сопутствующих заболеваний. Один пациент скончался из-за многосайтовой недостаточности органов и острого инфаркта головного мозга. 

У двенадцати (20%) пациентов наблюдалась поздняя токсичность 3 степени: дисфагия (N = 1), ксеростомия (N = 1), трубка для кормления (N = 6), нейротоксичность (N = 2) и трахеостомия (N = 2).

В другом исследовании ретроспективно были включены 92 пациента с местно-рецидивирующим раком головы и шеи (плоскоклеточный рак 57%) с историей, по крайней мере, одного предшествующего курса лучевой терапии. Все пациенты были повторно пролечены протонной терапией. Острая и поздняя токсичность были оценены по CTCAE, версия 4.0, и системой оценки поздней радиационной заболеваемости RTOG, соответственно. 

Позднюю токсичность оценивали, начиная с 90 дня после завершения протонной лучевой терапии. Острая токсичность 3 степени и выше включала мукозит (9,9%), дисфагию (9,1%), эзофагит (9,1%) и дерматит (3,3%). Пять пациентов (5,4%) не завершили протонное лечение (4 из-за прогрессирования опухоли и 1 из-за сильной тошноты). Поздняя токсичность 3 степени и выше включала токсичность для кожи (8,6%), дисфагию (7,1%) и кровотечение (2,9%). Были два пациента с токсичностью 5 степени, вторичной к носоглоточному или парафарингеальному кровотечению.

В трех исследованиях сообщалось об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с синоназальным раком.

В третье исследование ретроспективно были включены 84 взрослых пациента с синоназальным раком, которые получали лечение, включающее первичную или послеоперационную протонную терапию. Они наблюдались как минимум в течение 6 месяцев после завершения лучевой терапии. Токсичность была классифицирована в соответствии с CTCAE, версия 4.

Двадцать четыре процента пациентов имели значительную (то есть степень 3-5) токсичность. Были упомянуты следующие токсические эффекты: односторонняя потеря зрения (N = 2), некроз кости или мягких тканей (N = 7), длительное использование трубок для кормления (N = 4), некроз центральной нервной системы, требующий стероидов (11%), инфекция и утечка спинномозговой жидкости. 

протонная терапия рака в европе

Рак молочной железы

Об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с раком молочной железы сообщалось в двух исследованиях.

В первое исследование клинической фазы 2 были включены 100 взрослых женщин с инвазивным нелобулярным раком молочной железы с максимальным размером 3 см. 

Всем женщинам была выполнена частичная мастэктомия с отрицательными краями и патологически отрицательными лимфатическими узлами. После чего они были подвергнуты послеоперационной протонной терапии. Острая токсичность (в течение 3 месяцев после завершения лечения) была оценена в соответствии с Общим критерием токсичности Национального института рака, версия 2.0. 

Острая кожная токсичность включала легкий и умеренный лучевой дерматит у 62% пациентов (оценивается как 1 или 2). Случаев токсичности для кожи 3-й степени и выше не наблюдалось, а также не наблюдалось других острых токсических воздействий. Поздние кожные реакции включали в основном развитие телеангиэктазий 1 степени у 7% населения. Был один случай клинического жирового некроза через 1 год после лечения, который требовал дренирования. Не было зарегистрировано случаев переломов ребер.

В другое исследование ретроспективно было включено 90 женщин с местно-распространенным раком молочной железы. Все они получали первичный адъювант ФБТ на интактную грудную или грудную стенку плюс комплексные регионарные лимфатические узлы. Токсичность была зарегистрирована в соответствии с CTCAE, версия 4.

Острый дерматит 1, 2 и 3 степени отмечен в 23, 72 и 5% случаев соответственно. Девятнадцати пациенткам (21%) потребовались опиоиды при болях, связанных с острой кожной токсичностью, а у 7 (8%) требовался перерыв в лечении. У всех пациенток это было связано с токсическими проявлениями лечения на коже. 

У шести из семи пациенток был дерматит 2 степени, а у седьмой - дерматит 1 степени. Все, кроме двух, завершили назначенное лечение. Одна прекратила лечение из-за дерматита 2-й степени, а другая отказалась от продолжения по неустановленной причине. У семи женщин развилась кожная инфекция, требующая курса антибиотиков.  У 33% и 31% развился эзофагит 2 и 1 степени соответственно. Две пациентки (2%) испытали неосложненный перелом ребра.

протонная терапия рака в европе

Рак поджелудочной железы

В двух исследованиях сообщалось об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с раком поджелудочной железы.

В первое проспективно вошли 92 пациента с локально неоперабельным или клинически неоперабельным раком поджелудочной железы. Пациенты с метастатическим заболеванием были включены, если метастазов было мало и если прогноз был благоприятным в плане контроля первичной опухоли. 

Пациенты с резектируемыми опухолями поджелудочной железы были включены, если у них было несколько причин для диагностики клинически неоперабельного состояния, таких как преклонный возраст или тяжелые сопутствующие заболевания. Все пациенты проходили протонную лучевую терапию совместно с гемцитабином. Острые желудочно-кишечные осложнения оценивали с помощью эндоскопии тонкой кишки. 

Токсичность оценивали с использованием CTCAE, версия 3.

Эндоскопические исследования после лечения показали, что 49,4% пациентов имели в общей сложности 51 индуцированную облучением язву в желудке и двенадцатиперстной кишке. Никаких повреждений слизистой оболочки со спонтанным или активным кровотечением, а также случаев желудочно-кишечной перфорации не обнаружено. 

В течение 10-месячного периода наблюдения после завершения лечения у 2 пациентов (2,2%) наблюдались кровоточащие язвы желудка 4 и 5 степени через 3 и 10 месяцев соответственно. Кроме того, у 1 пациента (1,1%) с раком головки поджелудочной железы с металлическим желчным стентом наблюдалась перфорация двенадцатиперстной кишки 5-й степени через 5 месяцев после завершения лечения.

Втрое исследование первой и второй фазы включало 50 пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы, пограничным резектабельным раком или неоперабельным раком без отдаленных метастазов. 

протонная терапия рака в европе

Все пациенты проходили протонную лучевую терапию параллельно с химиотерапией гемцитабином. Использовалось три разные схемы протонного облучения. 

Пять пациентов получали по 50 Гр в 25 фракциях, а пять пациентов получали 70,2 Гр в 26 фракциях. В последней группе один пациент не смог завершить протонную терапию при 62,1 Гр в 23 фракциях из-за желудочного кровотечения, вызванного острым лучевым мукозитом. 

Сорок пациентов получали 67,5 Гр в 25 фракциях. Из них пять пациентов не могли получить третий прием гемцитабина из-за острой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. У одного пациента была острая лейкопения 4 степени, в то время как у 2 пациентов была нейтропения 4 степени. 

В целом (для всей популяции) наиболее распространенными острыми побочными эффектами, по меньшей мере, 3 степени были: лейкопения (N = 20), нейтропения (N = 14) и анорексия (N = 5). Поздние побочные эффекты 3 степени, включали язву желудка (N = 5), анорексию (N = 1) и усталость (N = 1).

Гепатоцеллюлярный рак

По этому заболеванию было обнаружено больше всего исследований. О побочных действиях и токсических эффектах сообщается в 14 исследованиях. Девять из которых были проведены профессором Мацумото и соавторами в Центре ядерной терапии рака «Цукуба» в Японии.

Из всего этого массива наиболее значимыми эксперты посчитали три исследования, в которых было задействовано больше всего пациентов и в которых наиболее четко были обозначены критерии ранней и поздней токсичности.

протонная терапия рака в европе

Первым исследованием было охвачено 318 пациентов с гепатоцеллюлярным раком.  Они имели одиночные или множественные очаги опухоли общим числом <3 или любое количество поражений при условии, что все они могут быть покрыты одним и тем же полем облучения. Большинство пациентов (N = 255) лечились по графику из протокольных исследований в зависимости от локализации опухоли. Общая доза 77,0 Гр в 35 фракциях использовалась для 66 пациентов, 72,6 Гр в 22 фракциях для 85 пациентов и 66,0 Гр в 10 фракциях для 104 больных. 

Остальные пациенты получали лечение по измененным графикам протокольных исследований. Токсичность была оценена в соответствии с CTCAE(версия 3).  

По мнению авторов, токсичность, связанная с лечением, была минимальной, без смерти, связанной с лечением, и без прекращения лечения из-за токсичности для печени. У четырех пациентов развилась желудочно-кишечная токсичность, связанная с облучением. Из них у 3 были желудочно-кишечные язвы 2 степени, которые были успешно вылечены с помощью лекарств. Оставшийся пациент страдал от кровоизлияния в толстую кишку 3 степени, которое было успешно вылечено хирургическим путем. У трех пациентов были симптоматические переломы ребер, которые вылечились без лекарств. Гематологическая токсичность 3 степени или выше наблюдалась у 6 человек.

Второе исследование включало 129 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которая ранее не лечилась. Все пациенты получали протонное лечение (66,0-77,0 Гр в 10-35 фракциях). Токсичность оценивали в соответствии с CTCAE (версия 3). Ни у одного пациента не было серьезных осложнений из-за протонной терапии или нежелательных явлений выше 2-й степени, за исключением гематологических нарушений. 

протонная терапия рака в европе

В отношении гематологической токсичности было трудно оценить связь с протонным лечением, поскольку у пациентов с циррозом обычно наблюдается панцитопения вследствие спленомегалии. Ни одному пациенту не требовалось переливания крови во время лечения или прекращения лечения. Радиационный дерматит был обычным явлением, но ни у одного пациента не было дерматита 3-й степени или выше.

Третье исследование ретроспективно включало 242 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой,  получавших протонную терапию. Острая и поздняя токсичность были классифицированы в соответствии с CTCAE (версия 2). Все острые токсические эффекты, возникшие во время лечения, были временными, легко контролируемыми и приемлемыми. Однако поздняя токсичность степени ≥ 3 наблюдалась у 8 пациентов, получавших протонную терапию. Они включали дерматит (N = 5), повышение уровня трансаминазы (N = 1), язву желудочно-кишечного тракта (N = 1) и билому (N = 1). Ни один пациент не умер от токсичности, связанной с лечением.

Выводы

Бельгийскими экспертами быль проанализирован достаточно большой объем данных. Однако основная часть этих данных имеет целый ряд оценочных недостатков, которые не позволяют говорить о стопроцентной уверенности в их оценке.

В целом на основании собранной статистики можно сделать следующие общие выводы.

  1. Данные о токсичности по показаниям отражают, что типы неблагоприятных явлений в первую очередь зависят от дозы, поступающей в определенный объем органа, подверженного риску.
  2. Частота смертельной токсичности и прекращения лечения из-за токсичности, при протонной терапии сопоставима с таковой при обычной лучевой терапии.

протонная терапия рака в европе

На основании сравнительных исследований можно сделать также дополнительные выводы:

  • Данные о влиянии протонной терапии на радиационный некроз и псевдопрогрессию у пациентов с первичными интрамедуллярными глиомами спинного мозга слишком неточны, чтобы сделать твердое заключение.
  • Существуют свидетельства, что протонное лечение связано с большей дерматологической токсичностью (изменения цвета кожи, пятнистая атрофия, телеангиэктазия), чем фотонная радиотерапия у пациентов с раком молочной железы I стадии. 
  • Токсические эффекты, наблюдаемые при протонной терапии рака поджелудочной железы по частоте возникновения и силе сопоставимы с таковыми при обычной фотонной лучевой терапии.
  • Существует большой массив накопленных данных по безопасности протонной терапии при гепатоцеллюлярной карциноме. Эти данные позволяют говорить о сопоставимом уровне побочных и токсических эффектов, как у протонной, так и фотонной терапии.

протонная терапия рака в европе

Резюме

У протонной терапии уже сейчас существует определенная четкая область применения, в которой этот метод либо полностью безальтернативен, либо имеет явные преимущества перед обычной лучевой терапией.

Это такие заболевания как параспинальная или крестцовая хордома, менингиома, медуллобластомы, и др.

Однако множество распространенных злокачественных опухолей может быть с примерно сопоставимой эффективностью быть подвергнут терапией как протонами, та и фотонами.

В отношении этих опухолей (группа заболеваний, рассмотренная в отчете) ни один из методов на сегодня не может, на основании существующих данных доказательной медицины, быть признан приоритетным при лечении описанных в отчете онкологических заболеваний. Выбор того или иного метода целиком и  полностью становится зоной ответственности врача-радиолога.

 

Возможно вас заинтересует
Профиль врача функциональной диагностики Основные виды исследований Кто направляет на исследования функциональной диагностики Как подготовится к исследованию Оценка результатов Цены в Бельгии
Первые пациенты проходят лечение в Центре протонной терапии Лювена
Первые пациенты, прошедшие лучевую терапию в новом центре протонной терапии в Лювене, прошли курс лечения летом 2020 года. Протонная терапия — это инновационная форма лучевой терапии, которая очень точно воздействует на опухоль, причиняя минимальный...
Новое соединение убивает устойчивых к антибиотикам супербактерий
Исследователи из Шеффилдского университета разработали новое соединение, способное убивать как грамположительные, так и грамотрицательные устойчивые к антибиотикам бактерии. Грамположительные и грамотрицательные бактерии имеют разные структуры...
11 новых препаратов одобрены Европейским Комитетом по лекарственным средствам
Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) на своем заседании в конце дал положительную оценку 11 лекарственным препаратам, в том числе 5 орфанным препаратам, биосимиляру, 2...
Получено первое достоверное доказательство меньшей токсичности протонной терапии рака
Впервые, протонная лучевая терапия продемонстрировала значительное снижение токсичности по сравнению с обычной в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) у пациентов с раком пищевода. Результаты, полученные от 107 оцениваемых пациентов,...
Задать вопрос

Компания Belhope не дает рекомендаций и советов по поводу лечения конкретных заболеваний. Все лечение, процедуры и исследования назначаются и проводятся только медицинским персоналом в клиниках Бельгии.