Отчет-исследование о безопасности протонной лучевой терапии у взрослых 2019

 

 

Бельгийский центр знаний здравоохранения (КСЕ) в конце 2019 года опубликовал отчет, в котором оцениваются данные по безопасности протонной терапии при конкретных онкологических заболеваниях.

Протонная лучевая терапия (PBT) — это лучевая техника, которая использует пучки протонов вместо рентгеновских лучей, используемых в традиционной фотонной радиотерапии. Основным преимуществом PBT считается точность, которая приводит к отсутствию облучения нормальной здоровой ткани, окружающей опухоль. 

Моделирование предполагает, что такие более низкие общие дозы облучения для здоровой ткани могут привести к снижению побочных эффектов и риска вторичных злокачественных новообразований, вызванных радиотерапией. 

Отчет КСЕ нацелен на обзор существующих клинических данных, чтобы подтвердить или опровергнуть преимущества протонной терапии при конкретных онкозаболеваниях.

безопасность протонной терапии у взрослых

Предмет и состав отчета

Основной целью составления отчета было определение того, насколько безопасна протонная терапия при тех онкологических заболеваниях, где она рассматривается как лечебная стратегия выбора. То есть как метод лечения, конкурирующий с другими, в частности с традиционной фотонной терапией.

Онкологические заболевания для анализа были выбраны, благодаря высокой частоте заболеваемости, или, напротив, благодаря низкой выживаемости. Большинство из этих показаний в целом имеют относительно плохой прогноз, за ​​исключением рака молочной железы, при котором выживаемость значительно улучшилась в последние годы.

Конечная цель исследования состоит в том, чтобы обеспечить использование протонно-лучевой терапии максимально объективно и максимально эффективно, используя ее для тех пациентов, которые могут извлечь из нее наибольшую пользу.

Заболеваемость (2016 г.) и выживаемость (2012-2016 гг.) по отобранным заболеваниям в Бельгии

Тип Рака

 

Глиома низкой степени *

Количество новых случаев 2016

162

Пятилетняя выживаемость 2012 2016 (%) (M / F)

81,5 / 83,4

Синоназальные опухоли (C30-C31)

119

58,8 / 50,1

Голова и шея (C00-C14, C30

2689

51,3 / 59,4

C32)

  

Рак молочной железы женщины (C50)

10735

90,5

Поджелудочная железа (C25)

1778

12,4 / 12,6

Печень (С22)

932

22,5 / 21,7

Рак прямой кишки (C20)

2406

70,3 / 69,5

 

* Отбор опухолей ЦНС ВОЗ I и II степени, как это определено в

протонная терапия рака в европе

Низкосортные спинальные глиомы

В первое исследование было ретроспективно было включено 160 взрослых с недавно диагностированными 2 или 3 краниальными олигодендроглиомами или астроцитомами 2 или 3 степени по ВОЗ. 

Тридцать семь пациентов получали протонную терапию, в то время как 123 пациента получали IMRT.  

Первичным результатом токсичности был клинически значимый радиационный некроз. Через 28,5 месяцев частота лучевого некроза составила 6 пациентов в группе протонов против 12 пациентов в группе IMRT. 

Двухлетняя совокупная частота осложнений составила 18,7% в группе фотонов против 9,7%  в группе протонной терапии. О других осложнениях или побочных эффектах не сообщалось.

В другое исследование ретроспективно были включены 99 взрослых с гистологически подтвержденной олигодендроглиомой II или III степени (N = 67) или астроцитомой (N = 32). 34 пациента получали протонную терапию, а 65 пациентов получали IMRT. 

Псевдопрогрессия была диагностирована у 14,7% пациентов, получавших протон, против 13,8% в группе IMRT. О других осложнениях или побочных эффектах не сообщалось.

Первичные опухоли придаточных пазух носа и рецидивы опухолей

В двух исследованиях сообщалось об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с рецидивирующим или первичным раком головы и шеи.

В исследование ретроспективно было включено 60 взрослых, которые перенесли повторное облучение протонов по поводу рецидивирующего или второго первичного рака головы и шеи (плоскоклеточный рак 67%) после предыдущей лучевой терапии. Токсичность оценивали в соответствии с CTCAE, версия 4.

Все степени токсичности от 3 до 5 были проверены независимо двумя врачами. Восемнадцать пациентов (30%) испытывали острую токсичность 3 степени, в общей сложности 27 сообщили о побочных эффектах: дерматит (N = 8), мукозит (N = 6), одинофагия (N = 6), дисфагия (N = 3), ксеростомия (N = 2) и потеря веса (N = 2). 

протонная терапия рака в европе

Тринадцать пациентов (22%) нуждались в питательной трубке. Один пациент не завершил протонное лечение из-за обострения нескольких сопутствующих заболеваний. Один пациент скончался из-за многосайтовой недостаточности органов и острого инфаркта головного мозга. 

У двенадцати (20%) пациентов наблюдалась поздняя токсичность 3 степени: дисфагия (N = 1), ксеростомия (N = 1), трубка для кормления (N = 6), нейротоксичность (N = 2) и трахеостомия (N = 2).

В другом исследовании ретроспективно были включены 92 пациента с местно-рецидивирующим раком головы и шеи (плоскоклеточный рак 57%) с историей, по крайней мере, одного предшествующего курса лучевой терапии. Все пациенты были повторно пролечены протонной терапией. Острая и поздняя токсичность были оценены по CTCAE, версия 4.0, и системой оценки поздней радиационной заболеваемости RTOG, соответственно. 

Позднюю токсичность оценивали, начиная с 90 дня после завершения протонной лучевой терапии. Острая токсичность 3 степени и выше включала мукозит (9,9%), дисфагию (9,1%), эзофагит (9,1%) и дерматит (3,3%). Пять пациентов (5,4%) не завершили протонное лечение (4 из-за прогрессирования опухоли и 1 из-за сильной тошноты). Поздняя токсичность 3 степени и выше включала токсичность для кожи (8,6%), дисфагию (7,1%) и кровотечение (2,9%). Были два пациента с токсичностью 5 степени, вторичной к носоглоточному или парафарингеальному кровотечению.

В трех исследованиях сообщалось об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с синоназальным раком.

В третье исследование ретроспективно были включены 84 взрослых пациента с синоназальным раком, которые получали лечение, включающее первичную или послеоперационную протонную терапию. Они наблюдались как минимум в течение 6 месяцев после завершения лучевой терапии. Токсичность была классифицирована в соответствии с CTCAE, версия 4.

Двадцать четыре процента пациентов имели значительную (то есть степень 3-5) токсичность. Были упомянуты следующие токсические эффекты: односторонняя потеря зрения (N = 2), некроз кости или мягких тканей (N = 7), длительное использование трубок для кормления (N = 4), некроз центральной нервной системы, требующий стероидов (11%), инфекция и утечка спинномозговой жидкости. 

протонная терапия рака в европе

Рак молочной железы

Об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с раком молочной железы сообщалось в двух исследованиях.

В первое исследование клинической фазы 2 были включены 100 взрослых женщин с инвазивным нелобулярным раком молочной железы с максимальным размером 3 см. 

Всем женщинам была выполнена частичная мастэктомия с отрицательными краями и патологически отрицательными лимфатическими узлами. После чего они были подвергнуты послеоперационной протонной терапии. Острая токсичность (в течение 3 месяцев после завершения лечения) была оценена в соответствии с Общим критерием токсичности Национального института рака, версия 2.0. 

Острая кожная токсичность включала легкий и умеренный лучевой дерматит у 62% пациентов (оценивается как 1 или 2). Случаев токсичности для кожи 3-й степени и выше не наблюдалось, а также не наблюдалось других острых токсических воздействий. Поздние кожные реакции включали в основном развитие телеангиэктазий 1 степени у 7% населения. Был один случай клинического жирового некроза через 1 год после лечения, который требовал дренирования. Не было зарегистрировано случаев переломов ребер.

В другое исследование ретроспективно было включено 90 женщин с местно-распространенным раком молочной железы. Все они получали первичный адъювант ФБТ на интактную грудную или грудную стенку плюс комплексные регионарные лимфатические узлы. Токсичность была зарегистрирована в соответствии с CTCAE, версия 4.

Острый дерматит 1, 2 и 3 степени отмечен в 23, 72 и 5% случаев соответственно. Девятнадцати пациенткам (21%) потребовались опиоиды при болях, связанных с острой кожной токсичностью, а у 7 (8%) требовался перерыв в лечении. У всех пациенток это было связано с токсическими проявлениями лечения на коже. 

У шести из семи пациенток был дерматит 2 степени, а у седьмой - дерматит 1 степени. Все, кроме двух, завершили назначенное лечение. Одна прекратила лечение из-за дерматита 2-й степени, а другая отказалась от продолжения по неустановленной причине. У семи женщин развилась кожная инфекция, требующая курса антибиотиков.  У 33% и 31% развился эзофагит 2 и 1 степени соответственно. Две пациентки (2%) испытали неосложненный перелом ребра.

протонная терапия рака в европе

Рак поджелудочной железы

В двух исследованиях сообщалось об осложнениях или побочных эффектах протонной терапии у пациентов с раком поджелудочной железы.

В первое проспективно вошли 92 пациента с локально неоперабельным или клинически неоперабельным раком поджелудочной железы. Пациенты с метастатическим заболеванием были включены, если метастазов было мало и если прогноз был благоприятным в плане контроля первичной опухоли. 

Пациенты с резектируемыми опухолями поджелудочной железы были включены, если у них было несколько причин для диагностики клинически неоперабельного состояния, таких как преклонный возраст или тяжелые сопутствующие заболевания. Все пациенты проходили протонную лучевую терапию совместно с гемцитабином. Острые желудочно-кишечные осложнения оценивали с помощью эндоскопии тонкой кишки. 

Токсичность оценивали с использованием CTCAE, версия 3.

Эндоскопические исследования после лечения показали, что 49,4% пациентов имели в общей сложности 51 индуцированную облучением язву в желудке и двенадцатиперстной кишке. Никаких повреждений слизистой оболочки со спонтанным или активным кровотечением, а также случаев желудочно-кишечной перфорации не обнаружено. 

В течение 10-месячного периода наблюдения после завершения лечения у 2 пациентов (2,2%) наблюдались кровоточащие язвы желудка 4 и 5 степени через 3 и 10 месяцев соответственно. Кроме того, у 1 пациента (1,1%) с раком головки поджелудочной железы с металлическим желчным стентом наблюдалась перфорация двенадцатиперстной кишки 5-й степени через 5 месяцев после завершения лечения.

Втрое исследование первой и второй фазы включало 50 пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы, пограничным резектабельным раком или неоперабельным раком без отдаленных метастазов. 

протонная терапия рака в европе

Все пациенты проходили протонную лучевую терапию параллельно с химиотерапией гемцитабином. Использовалось три разные схемы протонного облучения. 

Пять пациентов получали по 50 Гр в 25 фракциях, а пять пациентов получали 70,2 Гр в 26 фракциях. В последней группе один пациент не смог завершить протонную терапию при 62,1 Гр в 23 фракциях из-за желудочного кровотечения, вызванного острым лучевым мукозитом. 

Сорок пациентов получали 67,5 Гр в 25 фракциях. Из них пять пациентов не могли получить третий прием гемцитабина из-за острой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. У одного пациента была острая лейкопения 4 степени, в то время как у 2 пациентов была нейтропения 4 степени. 

В целом (для всей популяции) наиболее распространенными острыми побочными эффектами, по меньшей мере, 3 степени были: лейкопения (N = 20), нейтропения (N = 14) и анорексия (N = 5). Поздние побочные эффекты 3 степени, включали язву желудка (N = 5), анорексию (N = 1) и усталость (N = 1).

Гепатоцеллюлярный рак

По этому заболеванию было обнаружено больше всего исследований. О побочных действиях и токсических эффектах сообщается в 14 исследованиях. Девять из которых были проведены профессором Мацумото и соавторами в Центре ядерной терапии рака «Цукуба» в Японии.

Из всего этого массива наиболее значимыми эксперты посчитали три исследования, в которых было задействовано больше всего пациентов и в которых наиболее четко были обозначены критерии ранней и поздней токсичности.

протонная терапия рака в европе

Первым исследованием было охвачено 318 пациентов с гепатоцеллюлярным раком.  Они имели одиночные или множественные очаги опухоли общим числом <3 или любое количество поражений при условии, что все они могут быть покрыты одним и тем же полем облучения. Большинство пациентов (N = 255) лечились по графику из протокольных исследований в зависимости от локализации опухоли. Общая доза 77,0 Гр в 35 фракциях использовалась для 66 пациентов, 72,6 Гр в 22 фракциях для 85 пациентов и 66,0 Гр в 10 фракциях для 104 больных. 

Остальные пациенты получали лечение по измененным графикам протокольных исследований. Токсичность была оценена в соответствии с CTCAE(версия 3).  

По мнению авторов, токсичность, связанная с лечением, была минимальной, без смерти, связанной с лечением, и без прекращения лечения из-за токсичности для печени. У четырех пациентов развилась желудочно-кишечная токсичность, связанная с облучением. Из них у 3 были желудочно-кишечные язвы 2 степени, которые были успешно вылечены с помощью лекарств. Оставшийся пациент страдал от кровоизлияния в толстую кишку 3 степени, которое было успешно вылечено хирургическим путем. У трех пациентов были симптоматические переломы ребер, которые вылечились без лекарств. Гематологическая токсичность 3 степени или выше наблюдалась у 6 человек.

Второе исследование включало 129 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которая ранее не лечилась. Все пациенты получали протонное лечение (66,0-77,0 Гр в 10-35 фракциях). Токсичность оценивали в соответствии с CTCAE (версия 3). Ни у одного пациента не было серьезных осложнений из-за протонной терапии или нежелательных явлений выше 2-й степени, за исключением гематологических нарушений. 

протонная терапия рака в европе

В отношении гематологической токсичности было трудно оценить связь с протонным лечением, поскольку у пациентов с циррозом обычно наблюдается панцитопения вследствие спленомегалии. Ни одному пациенту не требовалось переливания крови во время лечения или прекращения лечения. Радиационный дерматит был обычным явлением, но ни у одного пациента не было дерматита 3-й степени или выше.

Третье исследование ретроспективно включало 242 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой,  получавших протонную терапию. Острая и поздняя токсичность были классифицированы в соответствии с CTCAE (версия 2). Все острые токсические эффекты, возникшие во время лечения, были временными, легко контролируемыми и приемлемыми. Однако поздняя токсичность степени ≥ 3 наблюдалась у 8 пациентов, получавших протонную терапию. Они включали дерматит (N = 5), повышение уровня трансаминазы (N = 1), язву желудочно-кишечного тракта (N = 1) и билому (N = 1). Ни один пациент не умер от токсичности, связанной с лечением.

Выводы

Бельгийскими экспертами быль проанализирован достаточно большой объем данных. Однако основная часть этих данных имеет целый ряд оценочных недостатков, которые не позволяют говорить о стопроцентной уверенности в их оценке.

В целом на основании собранной статистики можно сделать следующие общие выводы.

  1. Данные о токсичности по показаниям отражают, что типы неблагоприятных явлений в первую очередь зависят от дозы, поступающей в определенный объем органа, подверженного риску.
  2. Частота смертельной токсичности и прекращения лечения из-за токсичности, при протонной терапии сопоставима с таковой при обычной лучевой терапии.

протонная терапия рака в европе

На основании сравнительных исследований можно сделать также дополнительные выводы:

  • Данные о влиянии протонной терапии на радиационный некроз и псевдопрогрессию у пациентов с первичными интрамедуллярными глиомами спинного мозга слишком неточны, чтобы сделать твердое заключение.
  • Существуют свидетельства, что протонное лечение связано с большей дерматологической токсичностью (изменения цвета кожи, пятнистая атрофия, телеангиэктазия), чем фотонная радиотерапия у пациентов с раком молочной железы I стадии. 
  • Токсические эффекты, наблюдаемые при протонной терапии рака поджелудочной железы по частоте возникновения и силе сопоставимы с таковыми при обычной фотонной лучевой терапии.
  • Существует большой массив накопленных данных по безопасности протонной терапии при гепатоцеллюлярной карциноме. Эти данные позволяют говорить о сопоставимом уровне побочных и токсических эффектов, как у протонной, так и фотонной терапии.

протонная терапия рака в европе

Резюме

У протонной терапии уже сейчас существует определенная четкая область применения, в которой этот метод либо полностью безальтернативен, либо имеет явные преимущества перед обычной лучевой терапией.

Это такие заболевания как параспинальная или крестцовая хордома, менингиома, медуллобластомы, и др.

Однако множество распространенных злокачественных опухолей может быть с примерно сопоставимой эффективностью быть подвергнут терапией как протонами, та и фотонами.

В отношении этих опухолей (группа заболеваний, рассмотренная в отчете) ни один из методов на сегодня не может, на основании существующих данных доказательной медицины, быть признан приоритетным при лечении описанных в отчете онкологических заболеваний. Выбор того или иного метода целиком и  полностью становится зоной ответственности врача-радиолога.

 

Возможно вас заинтересует
Мышь в руке
Исследователи из США выяснили, почему препараты, которые эффективно лечат рак у лабораторных мышей, не могут справиться с аналогичными злокачественными новообразованиями у человека.  
ДНК
Ученые выявили ген, повышающий риск атеросклероза, сахарного диабета и артериальной гипертензии. Планируется создать новое поколение препаратов, которые помогут бороться с атеросклерозом.  
Человек закрыл лицо руками
Исследование в США подтвердило, что глубокая стимуляция мозга уменьшает симптомы у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством и сопутствующими заболеваниями.  
У мужчины берут мазок из носа
В США провели крупное исследование, чтобы определить факторы риска получения положительного результата теста на COVID. Исследователи оценили соответствие результатов ПЦР и анализа крови на антитела.  
Рассеянный склероз
Машинное обучение отличает возрастные изменения походки от прогрессирования рассеянного склероза.