Рак поджелудочной железы

• Симптомы и признаки
• Стадии панкреатического рака
• Методы лечения
• Причины развития
• Классификация
• Прогноз для пациентов
• Диагностика
• Осложнения
• Профилактика

Поджелудочная железа (ПЖ) — орган пищеварительной системы, который выполняет 2 функции: экзокринную (выработка панкреатического сока с ферментами) и эндокринную (синтез гормонов, участвующих в реакциях обмена веществ). Панкреатический рак — новообразование из атипичных мутантных клеток, которые характеризуются неограниченным ростом, инвазией в соседние ткани, образованием метастазов.

Злокачественные опухоли поджелудочной железы занимают 12 место среди всех видов рака. По информации World Cancer Research Fund, за 2018 год выявлено почти 459 тыс. новых случаев болезни, что составляет 2,7% среди онкологических болезней. У мужчин встречается чаще. При этом, панкреатические новообразования занимают седьмую строку в списке онкологических причин смерти в мире.

Симптомы заболевания

Злокачественное новообразование ПЖ на ранних стадиях может протекать бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику. Среди неспецифических признаков называют повышенную утомляемость, тошноту, снижение аппетита, периодический дискомфорт в животе.

Одним из важных проявлений считается потеря массы тела. У многих больных похудение является первым признаком поражения поджелудочной железы. Это обусловлено прогрессирующей интоксикацией организма за счет развивающейся опухоли, нарушением кишечного пищеварения, отсутствием аппетита. Зачастую больные замечают изменение вкусовых пристрастий, отвращение к мясной и жирной пище. Снижение веса происходит быстро на 5-10% и более от исходных показателей.

Основные симптомы рака поджелудочной железы на поздних стадиях:

• Боль (70-85%). При поражении головки органа болит в правом подреберье или эпигастрии, при опухоли тела и хвоста — в левой подреберной области. Характерно усиление дискомфорта в вечернее и ночное время, после еды. Иногда боли настолько сильные, что человек сидит, скрючившись и наклонившись вперед, а малейшее движение усиливает его мучения.
• Желтуха (70-80%). Чаще развивается при новообразованиях головки поджелудочной, обусловлена поражением желчного протока. Интенсивность желтой окраски кожи постепенно нарастает, при этом моча становится темной, а кал обесцвечивается, что указывает на механический характер желтухи.
• Кожный зуд (60-70%). Симптом сопровождает большинство случаев желтухи у онкологических пациентов, вызван скоплением прямого билирубина в крови. Мучительный зуд нарушает сон, провоцирует раздражительность и нервозность, резко ухудшает самочувствие. Многочисленные расчесы — входные ворота для бактериальной инфекции.
• Диарея. Диспепсические нарушения связаны с отсутствием ферментов поджелудочной железы и недостаточным перевариванием пищи. Стул частый и обильный, имеет сероватый цвет и “маслянистую” поверхность, отличается резким зловонным запахом.

На поздних стадиях болезни развивается тромбофлебит, венозный тромбоз. У больных увеличиваются лимфатические узлы, поскольку в них возникают опухолевые метастазы. Может увеличиваться живот из-за асцита, гепатоспленомегалии. Отличия в симптомах рака поджелудочной железы у мужчин и женщин отсутствуют. У пациентов обоего пола болезнь протекает очень тяжело.

Стадии

Для определения стадийности процесса используют Международную классификацию TNM. Согласно ей, T — обозначение размера и локализации первичного очага, N — состояние регионарных лимфатических узлов, M — наличие/отсутствие отдаленных метастазов. В онкологии выделяют 5 стадий панкреатического рака:

Стадия 0. Соответствует интраэпителиальной неоплазии III и карциноме in situ, когда злокачественные клетки не прорастают в подлежащие ткани.

Стадия I. При варианте IA существует образование не более 2 см в диаметре без регионарных или отдаленных метастатических очагов, а IB отличается большим размером опухоли при условии ее расположения в пределах ПЖ.

Стадия II. При IIA наблюдается прорастание атипичных клеток за пределы органа, но без поражения крупных сосудов, а IIB характеризуется любым размером опухоли в сочетании с метастазами в лимфоузлы.

Стадия III. На этом этапе новообразование распространяется на чревный ствол или верхнюю мезентериальную артерию, могут присутствовать атипичные разрастания в лимфоузлах.

Стадия IV. Выставляется при наличии отдаленных метастазов, независимо от размера первичного очага и степени поражения регионарных лимфатических узлов.

В классификации TNM также отражается степень дифференцировки атипичных клеток (G), который имеет индексы от 1 до 4. Чем выше числовой показатель, тем агрессивнее злокачественные клетки. Это учитывается при выставлении прогноза выживаемости.

Подходы к лечению

Злокачественные панкреатические новообразования — одни из самых агрессивных и трудно поддающихся терапии. Для лечения применяют конвенциональные методики — хирургические операции, химиорадиотерапию, а также современные направления — иммунотерапию, таргетную терапию.

Пациентам с тяжелыми неоперабельными формами рака рекомендовано участвовать в клинических испытаниях, поскольку это лучший способ получить современные препараты, которые потенциально могут замедлить прогрессирование онкологии и продлить человеку жизнь.

Операция

Радикальное хирургическое удаление опухоли назначается при резектабельном и погранично резектабельном раке на I-III стадиях. Цель операции — максимально удалить объем злокачественных тканей. В онкологии для лечения панкреатических новообразований применяют 5 основных типов вмешательств:

• Стандартная ГПДР (гастропанкреатодуоденальная резекция). Такая техника показана при локализации патологии в области головки панкреатической железы, проводится в 5-20% случаев. При одновременном иссечении сосуда, пораженного атипичными клетками, улучшается краткосрочный результат и прогноз для пациента.
• Расширенная ГПДР. Операция выполняется для лечения протоковой аденокарциномы головки органа, но из-за неудовлетворительной выживаемости используется намного реже.
• Дистальная резекция поджелудочной железы. Показана при поражении тела и хвоста ПЖ, дает лучшие результаты, по сравнению с предыдущими вариантами хирургической терапии.
• Панкреатэктомия. Наиболее радикальная и расширенная операция, которая выполняется по строгим показаниям. При этом хирурги иссекают не только ПЖ, но и большой объем окружающих тканей.
• Криодеструкция опухоли. Методика используется для лечения местнораспространенного панкреатического рака, если у больного отсутствуют отдаленные метастазы. Хороший результат криодеструкции наблюдается при эндокринных новообразованиях.

Абсолютные противопоказания к радикальному хирургическому вмешательству включают: признаки неоперабельности опухоли, тяжелые сопутствующие заболевания, диссеминированный онкологический процесс.

Радиотерапия

Лучевая терапия используется как вспомогательный метод совместно с химиотерапией. Установлен положительный эффект от облучения первичного новообразования, что помогает достичь резектабельности опухоли и подготовить пациента к операции.

В лечении панкреатического рака применяют 3 варианта радиотерапии:

• дистанционная в комбинации с радиочувствительными химиотерапевтическими агентами;
• интраоперационная;
• трехмерная конформная.

Химиотерапия

Лечение цитостатиками при онкологии ПЖ используется как при операбельных формах для сокращения опухолевой массы, так и при неоперабельном раке с целью устранения симптомов и облегчения жизни пациента.

При резектабельном варианте заболевания назначается 2 вида химиотерапии:

• неоадъювантная — перед операцией, чтобы уменьшить размеры опухоли и повысить шансы на успешное хирургическое лечение;
• адъювантная — послеоперационный курс, который помогает устранить или замедлить прогрессирование оставшихся злокачественных очагов.

Лечение проводится по протоколам European Society for Medical Oncology, подбор препаратов основывается на стадии заболевания и чувствительности клеток к отдельным химиотерапевтических агентам. Чаще всего в схемы терапии включают Гемцитабин, Фторурацил, Капецитабин, Оксалиплатин.

Препараты имеют много побочных эффектов, риск развития которых возрастает при удлинении курса и увеличения количества принимаемых одновременно лекарств. При серьезных ятрогенных осложнениях, врачи вынуждены изменять курс терапии, проводить симптоматическую медикаментозную коррекцию.

Инновационное лечение

В качестве таргетной терапии рака поджелудочной железы разработано лекарство олапариб, которое угнетает работу ферментов, необходимых для восстановления повреждений ДНК. Препарат вызывает геномную нестабильность опухолевых клеток и ускоряет их гибель. Он уже одобрен FDA.

Проведение иммунотерапии панкреатических опухолей затруднено, поскольку атипичные клетки этого органа практически не чувствительны к подобным методам. Несмотря на это, ученые активно работают для открытия новых эффективных препаратов, и их старания увенчались успехом — в клинических испытания подтверждена эффективность агониста CD40. Лечение направлено на стимуляцию Т-лимфоцитов для борьбы со злокачественными клетками.

Новое исследование, проведенное в США, показало перспективы использования агонистов CD40 для неоадъювантной терапии. Назначение этих средств перед операцией позволило снизить риск рецидива и увеличить медиану выживаемости пациентов.

Для подбора терапии необходимо точно знать подтип и генетические особенности новообразования. Поэтому ученые из бельгийских клиник Erasmus Hospital и Jules Bordet Institute занимались изучением атипичных клеток и межклеточного опухолевого матрикса. Они установили 5 субтипов панкреатического рака, на основе которых врачи назначают более эффективные курсы таргетной терапии и иммунотерапии.

Благодаря современным протоколам лечения уровень смертности от рака ПЖ в Бельгии составляет 6,6 на 100 тыс. населения, тогда как в России и многих других европейских странах (Франции, Австрии, Германии, Чехии) этот показатель более 7. Такие данные приводит International Agency for Research on Cancer.

Дальнейшее ведение пациента

Больные, которые успешно прошли курс лечения, подлежат регулярному диспансерному наблюдению. В первый год полное обследование проводится ежеквартально, затем — раз в полгода, а при достижении 3-летнего порога выживаемости — ежегодно в течение 3 последующих лет.

Стандартные методы диагностики при диспансерном наблюдении:

• физикальное обследование;
• рентгенография ОГК;
• УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
• анализы на СА-19-9 и РЭА;
• МСКТ с контрастированием органов живота.

С учетом состояния пациента, соматического статуса и риска рецидива список диагностических методов и частота визитов к врачу могут изменяться.

Паллиативная терапия

При нерезектабельном раке назначаются операции по формированию обходных анастомозов, чтобы устранить механическую желтуху и стеноз ЖКТ, улучшить самочувствие больного. Также проводится стандартная ГПДР, которая не только снимает субъективные симптомы, но и сокращает опухолевую массу, чтобы расширить возможности химиорадиотерапии.

В комплекс паллиативной помощи больным также входит:

• купирование нестерпимых болей с помощью наркотических анальгетиков, разрушения регионарных нервных ганглиев.
• эндоскопическое стентирование для устранения билиарной обструкции;
• назначение заместительной ферментной терапии, чтобы улучшить пищеварение;
• использование стимуляторов аппетита и специальной диеты.

Причины

Рак развивается при появлении мутации сначала в одной клетке, в результате чего клетки начинают бесконтрольно делиться и размножаться, постоянно увеличивая размеры опухолевой массы. Ученые пока не установили точные этиологические факторы появления мутаций, но науке известно несколько наиболее вероятных причин, среди которых:

• Курение. Оно является предрасполагающим фактором более 30% случаев панкреатической карциномы. У курящих людей примерно в 2 раза увеличивается вероятность заболеть раком, а у пожилых пациентов со стажем курения более 40 лет риск возрастает в 5 раз. 
• Сахарный диабет. Исследования установили, что наличие заболевания в течение 5 и более лет в 2 раза повышает риск онкологии поджелудочной железы. Особенно это касается внезапно возникшего диабета 2 типа у пациентов старше 50 лет, которые не имеют семейной предрасположенности.
• Ожирение. Избыточная масса тела у людей молодого и среднего возраста ассоциирована с более высоким риском злокачественной панкреатической опухоли. У пожилых пациентов ожирение является прогностически неблагоприятным фактором для выживания после лечения.
• Особенности питания. У людей, которые потребляют фрукты и овощи в больших количествах (там содержатся ликопины и фолиевая кислота) снижается вероятность онкопатологии ПЖ. Красное мясо признано независимым провоцирующим фактором для развития панкреатических новообразований.
• Хронический панкреатит. У больных с длительным стажем этой патологии риск возрастает в 26 раз и линейно увеличивается с возрастом. Установлено, что среди пациентов с 20-летним стажем ХП у 4% людей возникли злокачественные образования. А среди больных наследственным панкреатитом риск онкологии возрастает в 50 раз.
• Генетические факторы. Характерные генные мутации зафиксированы у 5-10% пациентов с панкреатическим раком. Более 80% из них имеют патологию генов KRAS2 или CDKN2, около 55% — делеции Smad4, а 50% — мутации p53. Наличие мутантного BRCA-2, который ассоциирован с опухолями молочной железы, зафиксировано у многих пациентов с поражением ПЖ.

Это наиболее значимые факторы риска, но существуют и другие причины, повышающие вероятность патологии ПЖ. К ним относят отягощенный семейный анамнез, регулярные контакты с тяжелыми металлами или ядохимикатами, наличие цирроза печени. Независимым фактором риска является принадлежность к негроидной расе.

Виды панкреатического рака

Основной вариант злокачественной панкреатической опухоли — протоковая аденокарцинома, которая, по разным статистическим данным, составляет от 80% до 93% всех новообразований. Она в основном поражает головку органа (до 75%), но может первично развиваться в теле (15-20%) или хвосте (5-10%). В свою очередь, протоковая аденокарцинома включает несколько подтипов рака:

• аденоплоскоклеточный;
• коллоидный (муцинозный некистозный);
• гепатоидный;
• медуллярный;
• перстневидноклеточный;
• недифференцированный.

Намного реже встречаются злокачественные нейроэндокринные опухоли: гастриномы, глюкагономы, инсулиномы, соматостатиномы. Они в основном развиваются у пациентов пожилого возраста.

Прогноз

Панкреатический рак — крайне тяжелое заболевание, а средний срок жизни пациента после установления диагноза составляет 4-6 месяцев. Показатель 5-летней выживаемости зависит от варианта патологии:

• 34,3% — при локализованной форме опухоли;
• 11,5% — при регионарном поражении;
• не более 2,7% — при наличии отдаленных метастазов.

Поскольку в момент диагностики 52% онкологических больных имеют вторичные опухолевые очаги, прогноз для них неблагоприятный. Такие данные приводятся для протоковой аденокарциномы, а у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями шансы на выживание намного выше.

Методы диагностики

Обследование пациента начинается с физикального осмотра. Онколог оценивает самочувствие по шкале ECOG, алиментарный статус, состояние кожи и слизистых, проверяет базовые показатели работы дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Обязательно пальпируются периферические лимфоузлы на предмет подозрительных опухолевых образований.

Лабораторные тесты включают клинический и биохимический анализы крови, печеночные пробы, коагулограмму, общий анализ мочи, копрограмму. Специфическими признаками панкреатического рака являются повышение антигена CA 19-9 (у 75-85% пациентов) и CEA (у 40-45%).

Основу диагностики новообразования составляют инструментальные методы:

• УЗИ органов брюшной полости — для скринингового обследования и визуализации подозрительного опухолевого образования в области поджелудочной железы;
• МСКТ брюшной полости с контрастированием — для детальной диагностики, оценки локализации и степени распространенности опухоли, выявления регионарных метастазов;
• ЭРХПГ — визуализация состояния билиарной и панкреатической протоковой системы, оценка степени опухолевого стеноза 12-перстной кишки;
• ангиография — чтобы оценить состояние крупных сосудов брюшной полости и их вовлеченность в патологический процесс;
• МРТ с внутривенным контрастированием — для выявления метастазов в печени, если они не обнаруживаются другими диагностическими методами;
• ПЭТ/КТ — современный метод визуализации отдаленных метастазов с чувствительностью до 87%.

Для детальной диагностики патологии рекомендовано выполнение тонкоигольной чрескожной или эндоскопической пункции новообразования. Полученный материал используют для цитологического, молекулярно-генетического и иммунологического анализов. Это результаты помогают при определении субтипа опухоли и назначении дифференцированного лечения.

Возможные осложнения

Злокачественные опухоли поджелудочной железы зачастую сопровождаются осложнениями, при этом их характер зависит от локализации новообразования.

При поражении головки органа чаще всего развивается механическая желтуха и дуоденальный стеноз, поскольку атипичные клетки сдавливают ЖКТ и билиарные протоки, а на поздних стадиях прорастают в них. У пациентов может возникать тонкокишечная непроходимость. Еще одно грозное последствие — кровотечение из распадающейся опухоли, которое может стать для пациента фатальным.

Развитие тромбофлебитов и флеботромбозов типично для новообразований из тела и хвоста ПЖ. Данная локализация рака может осложняться сахарным диабетом, что связано с выключением функций большей части островкового аппарата.

При новообразованиях ПЖ любой локализации и гистологического типа возникает раковая кахексия, при которой пациенты стремительно теряют жировую и мышечную ткань. Ее развитие связано с усиленным потреблением энергетических молекул мутантными клетками и развитием относительного дефицита, что приводит к истощению интактных тканей. Распадающиеся мышечные волокна становятся питательным субстратом для опухолевых клеток.

Профилактические меры

Специфические превентивные меры не разработаны, что объясняется неясной этиологией заболевания. Для снижения риска онкологии рекомендуют придерживаться следующих правил:

• отказаться от курения;
• уменьшить содержание красного мяса в рационе и потреблять больше свежих овощей;
• исключить вредные жиры;
• держать вес в границах нормы;
• вести активный образ жизни;
• своевременно обращаться к врачу при неприятных симптомах со стороны ЖКТ;
• людям с сахарным диабетом — следить за уровнем глюкозы в крови, соблюдать диету и принимать назначенные препараты.

Людям с врожденными генетическими мутациями и тем, в чьих семьях были случаи панкреатических опухолей, необходимо регулярно проходить профосмотры с проведением УЗИ поджелудочной железы и общеклинических анализов.

Статья подготовлена по материалам:

Tomislav Dragovich, MD, PhD; Chief Editor: N Joseph Espat, MD, MS, FACS. Pancreatic Cancer. https://emedicine.medscape.com/article/280605-overview

Tomislav Dragovich, MD, PhD; Chief Editor: N Joseph Espat, MD, MS, FACS. Pancreatic Cancer Treatment & Management. https://emedicine.medscape.com/article/280605-treatment#d8

Prashanth Rawla, Tagore Sunkara, Vinaya Gaduputic. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends, Etiology and Risk Factors. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6396775/

Mizrahi, J. D., Surana, R., Valle, J. W., & Shroff, R. T. (2020). Pancreatic cancer. The Lancet. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673620309740

Tempero, Margaret A. "NCCN guidelines updates: pancreatic cancer." Journal of the National Comprehensive Cancer Network. https://jnccn.org/view/journals/jnccn/17/5.5/article-p603.xml?utm_campaign=TrendMD_JNCCN_May_2019&utm_medium=cpc&utm_source=TrendMD&print