Метастазы могут появляться задолго до развития первичного рака

Метастазы могут появляться задолго до развития первичного рака

Метастазы всегда считались спутниками поздних стадий онкозаболеваний. По существующим представлениям их образование начинается спустя определенное время после развития первичной опухоли.

Но новые исследования показывают, что метастазы могут быть посеяны за годы до того, как первичный рак будет клинически распознан. И эта «сумасшедшая», на первый взгляд, идея неожиданно получила экспериментальную поддержку. Благодаря исследованию, проведенному доктором наук Кристиной Кертис и ее лабораторией в Медицинской школе Стэнфордского университета в Калифорнии теперь можно практически утверждать, что метастазирование — это очень ранний процесс, который начинается с момента первых перерождений здоровых клеток в атипичные.

В чем все были уверены раньше?

Мы долго думали, что метастазирование — последняя фаза в развитии рака. Парадигма, созданная еще со времен 80-х годов прошлого века, была основана на представлении о нормальной клетке, которая постепенно приобретает генетические изменения. Эти изменения происходят постепенно и первоначально приводят к развитию дисплазии слабой степени. Затем, по мере нарастания генетического полиморфизма, развивается дисплазия высокой степени, и возникает карцинома. И только потом, когда карцинома прорастает сквозь базальную мембрану органа, у нее начинают появляться метастатические способности.

Этот процесс был особенно изучен при колоректальном раке или раке мочевого пузыря. Таким образом, стало возможным расшифровать генетические изменения, связанные с каждой из стадий этого развития, за исключением последней стадии, которая была метастатической стадией.

Ученым никак не удавалось найти генетическое изменение, объясняющее метастатический характер рака. Было обнаружено несколько явлений, которые способствуют распространению метастазов, например, изменения обмена веществ, которые позволяют клеткам двигаться лучше. Но никто не смог обнаружить те мутации, которые вызывают метастазы.

лечение метастатического рака в европе

Что показало исследование в Стенфорде

Команда ученых проанализировала материалы биопсии 23 пациентов с метастатическим колоректальным (КРР) раком. У некоторых имелись метастазы в печени, у других — метастазы в мозг. Анализ включал в себя секвенирование экзомов (последовательности, которые транскрибируются на матричную РНК) нескольких областей первичной опухоли и парных метастазов. Обнаружилось, что расхождение генома между первичными и метастатическими участками незначительное.

Затем Кертис и ее коллеги разработали компьютерную модель для имитации пространственного роста «виртуальных» опухолей реалистичного размера, состоящих из 109 клеток (эквивалентно новообразованию размером 10 см3). Они сравнили виртуальные опухоли, имитируемые при известных параметрах, с фактическими данными генома пациента, чтобы определить, насколько велико было первичное образование при посеве метастазирования. У большинства пациентов, которых они исследовали, они обнаружили, что метастазирование начиналось до того, как первичная опухоль была клинически обнаруживаемой (104-107 клеток или 0,0001-1 см3) и часто только 105 клеток.

Определяя долю клеток с конкретными мутациями в первичном раке и метастатической биопсии, стало возможным вывести относительные сроки посева метастазов в истории жизни опухоли.

Кертис предположила, что такое ранее метастазирование возможно только с клетками, которые изначально были «рождены, чтобы быть плохими». То есть это клетки, у которых еще до развития высокой степени дисплазии были накоплены определенные мутации, определяющие метастазирование. Это, в частности, мутации в генах KRAS, TP53, SMAD4, PTPRT, AMER1 и TCF7L2 .

Чтобы подтвердить эту идею, Кертис и ее лаборатория проанализировали данные более чем 2700 пациентов с КРР — треть из которых имела метастатическое заболевание, а две трети — рак I-III стадии. Все пациенты были участниками исследований MSK-Impact и GENIE.

После анализа генетических мутаций в образцах опухолей этих больных, ученые идентифицировали PTPRT-мутацию как драйвер, который в сочетании с каноническими драйверами (APC, KRAS и TP53) наблюдался почти исключительно у пациентов с метастатическим заболеванием.

лечение метастатического рака в европе

Значение новых данных для лечения рака

«Эти наблюдения имеют непосредственное клиническое значение, и полученные данные дают возможность прогнозировать биологию опухолей CRC на основе геномного профилирования первичной опухоли», — сказал профессор Анирбан Майтра из Онкологического центра Андерсона при Техасском университете в Хьюстоне.

Профилирование первичных опухолей до появления очевидного метастатического распространения дает возможность определить, какие онкопатологии будут метастазировать и рецидивировать, а какие нет. Геномный анализ поможет прогнозировать агрессивность конкретной опухоли у конкретного пациента.

Это даст возможность сразу агрессивно лечить пациентов с опухолями, «рожденными быть плохими». Не ждать, когда метастазы по всему организму разовьются при рецидиве, а превентивно нанести по ним удар иммунотерапией или таргетной терапией. Это может спасти человеку жизнь и остановить опухоль.

В то же время профилирование опухоли поможет избежать «избыточного» лечения тем, у кого опухоль спокойна и не будет метастазировать. Это даст возможность избежать таким больным тяжелых побочных эффектов, связанных с лучевой или химиотерапией.

Возможно вас заинтересует
Мышь в руке
Исследователи из США выяснили, почему препараты, которые эффективно лечат рак у лабораторных мышей, не могут справиться с аналогичными злокачественными новообразованиями у человека.  
Глиобластома на снимке
Исследование показало, что темозоломид при глиобластоме более эффективен, если пациенты принимают его утром. Медиана выживаемости увеличивается в среднем на 3,5 месяца.
ДНК
Ученые выявили ген, повышающий риск атеросклероза, сахарного диабета и артериальной гипертензии. Планируется создать новое поколение препаратов, которые помогут бороться с атеросклерозом.  
Человек закрыл лицо руками
Исследование в США подтвердило, что глубокая стимуляция мозга уменьшает симптомы у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством и сопутствующими заболеваниями.  
Медицинские препараты
В США одобрен новый препарат для лечения фолликулярной лимфомы. Как показали клинические исследования, он эффективен в 91% случаев. Полная ремиссия достигается в 60% случаев.