Нобелевская премия в области медицины 2019 достается исследователям механизма выживания раковых клеток

Нобелевская премия в области медицины 2019 достается исследователям механизма выживания раковых клеток

Нобелевская ассамблея в Каролинском институте решила присудить Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2019 года совместно трем ученым: Уильяму Дж. Кейлину-младшему, сэру Питеру Дж. Рэтклиффу и Греггу Л. Семенца за их открытие механизма адаптации клеток к недостатку кислорода.

Кислород необходим для жизни животных — он используется митохондриями (клеточными органеллами) для преобразования пищи в полезную энергию.  Фундаментальное значение кислорода понималось веками, но то, как клетки приспосабливаются к изменениям уровня кислорода, было неизвестно. 

Уильям Г. Келин-младший, сэр Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенца обнаружили, как клетки могут определять и адаптировать свой метаболизм к уроню кислорода. Они открыли молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода.

Это открытие одного из самых важных адаптационных процессов в жизни. Он заложит основу для нашего понимания того, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и физиологические функции. Это открытие также проложит путь к многообещающим новым стратегиям борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.

нобелевская премия по медицине 2019

Опухолевые клетки при гипоксии становятся агрессивнее

Одна из многих причин, по которым раковые опухоли так трудно лечить, заключается в том, что они способны адаптироваться, когда они подвергаются неблагоприятным условиям. Гипоксия, (недостаток кислорода) должна ослаблять опухоль, но вместо этого злокачественные клетки способны компенсировать ее становится еще более агрессивными.

Грегг Семенца изучал ген EPO и то, как его активность регулируется изменением уровня кислорода. Используя генно-модифицированных мышей, специфические сегменты ДНК, расположенные рядом с геном ЕРО, опосредуют ответ на гипоксию. 

Сэр Питер Рэтклифф также изучал O2-зависимую регуляцию гена EPO, и обе исследовательские группы обнаружили, что механизм восприятия кислорода присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где обычно вырабатывается EPO. Это были важные результаты, показывающие, что механизм был общим для разных типов клеток.

В культивируемых культурах опухолевых клеток печени Семенца обнаружил белковый комплекс, который связывается с идентифицированным сегментом ДНК кислородно-зависимым образом. Он назвал этот комплекс индуцируемым гипоксией фактором (HIF). 

Затем началась работа по очистке комплекса HIF, и в 1995 году Семенца смог опубликовать некоторые из своих основных результатов, включая идентификацию генов, кодирующих HIF. Было обнаружено, что HIF состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых факторов транскрипции, которые теперь называются HIF-1α и ARNT. 

нобелевская премия по медицине 2019

Каков механизм активизации раковых клеток при гипоксии

Когда уровень кислорода высокий, клетки содержат очень мало HIF-1α. Однако, когда уровень кислорода низок, количество HIF-1α увеличивается, так что он может связываться с геном EPO и, следовательно, регулировать его с другими генами, связанными с HIF-связывающими сегментами ДНК.

Несколько исследовательских групп показали, что HIF-1α, который обычно быстро разлагается в присутствии кислорода, защищен от разрушения при гипоксии. При нормальном уровне кислорода клеточный аппарат, называемый протеасомой, разлагает HIF-1α. В таких условиях к пептиду HIF-1α добавляется небольшой пептид убиквитин. Убиквитин функционирует как метка для белков, предназначенных для деградации в протеасоме.  Но то, как убиквитин связывается с HIF-1α зависимым от кислорода образом, оставалось неизвестным.

Ответ пришел с неожиданного направления. Примерно в то же время, когда Семенца и Рэтклифф изучали регуляцию гена ЕРО, исследователь рака Уильям Келин-младший исследовал наследственный синдром — болезнь фон Гиппеля-Линдау (болезнь VHL). 

Это генетическое заболевание приводит к значительному увеличению риска некоторых видов рака в семьях с наследственными мутациями гена VHL. Келин показал, что ген VHL кодирует белок, который предотвращает возникновение рака. Келин также показал, что раковые клетки, лишенные функционального гена VHL, экспрессируют аномально высокие уровни генов, регулируемых гипоксией. 

Но когда ген VHL был вновь введен в раковые клетки, нормальные уровни были восстановлены. Это был важный ключ, показывающий, что VHL каким-то образом участвует в контроле реакций на гипоксию. Дополнительные сведения были получены от нескольких исследовательских групп, показывающих, что VHL  — это часть комплекса, который маркирует белки убиквитином, отмечая их для деградации в протеасоме. 

нобелевская премия по медицине 2019

Затем Рэтклифф и его исследовательская группа сделали ключевое открытие— продемонстрировали, что VHL может физически взаимодействовать с HIF-1α и необходим для его разложения при нормальных уровнях кислорода. Это окончательно связано VHL с HIF-1α.

Многие части стали на свои места, но по-прежнему не хватало понимания того, как уровни O2 регулируют взаимодействие между VHL и HIF-1α. 

Открытие точного молекулярного механизма

В 2001 году в двух одновременно опубликованных статьях было показано, что при нормальных уровнях кислорода гидроксильные группы добавляются в двух конкретных положениях в HIF-1α Эта модификация белка, называемая пролилгидроксилированием, позволяет VHL распознавать и связываться с HIF-1α.

Это объясняет, как нормальные уровни кислорода контролируют быструю деградацию HIF-1α с помощью чувствительных к кислороду ферментов (так называемых пролилгидроксилаз). 

Дальнейшие исследования Рэтклиффа и других выявили ответственные пролилгидроксилазы. Также было показано, что функция активации гена HIF-1α регулируется кислород-зависимым гидроксилированием.  Так нобелевские лауреаты выяснили детальный механизм определения уровня кислорода и показали, как он работает.

нобелевская премия по медицине 2019

Клиническое значение открытия ученых

Исследователи определили, как убивать резистентные к терапии клетки в гипоксических опухолях и в клетках, возникающих при наследственном раке фон Гиппеля-Линдау. В недавней публикации в PNAS исследовательская группа определила, как убивать резистентные к терапии клетки в гипоксических опухолях и в клетках, возникающих при наследственном раке фон Гиппеля-Линдау (VHL).

Кислородный механизм играет важную роль в раке. В опухолях механизм, регулируемый кислородом, используется для стимуляции образования кровеносных сосудов и изменения метаболизма для эффективной пролиферации раковых клеток. Интенсивные усилия в академических лабораториях и фармацевтических компаниях в настоящее время сосредоточены на разработке лекарств, которые могут воздействовать на разные болезненные состояния, активируя или блокируя чувствительный к кислороду механизм.

Возможно вас заинтересует
Рука врача в синей боксерской перчатке борется с группой злокачественных клеток
Группа учёных, во главе с доктором Даниэль де Карвальо, доцентом кафедры медицинской биофизики Университета Торонто (Канада), установила, что части ДНК, полученные людьми от прошлых поколений, в нужный момент могут активировать мощный ответ для...
Модель головы и мозга ребенка
Университетская клиника UZ Leuven (Левен, Бельгия) организовала крупномасштабные исследования развития мозга ребёнка при беременности, осложнённой раком. В нём приняли участие отделения гинекологии-онкологии, радиологии, педиатрии и неонатологии....
Дегенеративные заболевания головного мозга, болезнь Паркинсона
Группа исследователей из Института нейрорегенерации в больнице Маклейн (Бельмонт, США) провели исследования, в ходе которых были обнаружены ключевые изменения в клетках мозга, провоцирующих возникновение и развитие болезни Паркинсона. Они не связаны...
Иллюстрация Т-клеток, атакующих раковые клетки
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало разрешение на использование нового препарата brexucabtagene autoleucel (Tecartus), сделав его первой одобренной химерной антигенной рецепторной (CAR) Т-клеточной терапией для лечения...
Список химиотерапевтических препаратов, медицинские флаконы и шприцы
Ученые из Университета Вандербильта, доктор наук Lindsey Seldin и профессор Ian Macara, выяснили, что некоторые химиотерапевтические лекарства, которые используются в онкологии, могут иметь противоположный эффект. Также они первыми сообщили об...