Обнаружен клеточный механизм, управление которым откроет новый путь для профилактики рака

Подобно тому, как пластиковые наконечники защищают концы шнурков от износа, молекулярные концевые участки, называемые теломерами, защищают концы хромосом и не дают им сливаться, когда клетки делятся и дублируют свою ДНК. Но в то время как потеря пластиковых наконечников приведет к тому, что шнурки растреплются, потеря теломер может привести к раку.

Ученые из Института Солка в Калифорнии, изучающие связь теломер с раком, сделали удивительное открытие — процесс клеточной рециркуляции, называемый аутофагией, обычно рассматриваемый как механизм выживания, на самом деле способствует гибели клеток, тем самым предотвращая возникновение рака.

В чем сущность и новизна работы ученых

Работа ученых, опубликованная в журнале Nature от 23 января 2019 года, доказывает, что аутофагия представляет собой совершенно новый путь подавления опухолей. Более того, исследования показали, что некоторые методы лечения направленные на блокировку этого процесса в попытке обуздать рост опухоли, способствуют в итоге ее развитию.

«Эти результаты стали полной неожиданностью. Существует много контрольных точек, которые не дают клеткам стать злокачественными, но мы не ожидали, что аутофагия станет одной из них», - говорит Ян Карлседер профессор Лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и старший автор статьи.

Каждый раз, когда клетки дублируют свою ДНК, чтобы делиться и расти, их теломеры становятся немного короче. Как только теломеры становятся настолько короткими, что больше не могут эффективно защищать хромосомы, клетки получают сигнал о прекращении деления и погибают. Но иногда, из-за вызывающих рак вирусов или других факторов, клетки не получают этого сигнала и продолжают делиться.

Опасно короткие или отсутствующие теломеры переводят клетки в состояние, называемое кризисом, в котором незащищенные хромосомы могут сливаться и становиться дисфункциональными, что и приводит к развитию рака.

«Многие онкологи в Европе и США предполагают, что гибель клеток в условиях кризиса происходит из-за апоптоза, который наряду с аутофагией является одним из двух типов запрограммированной гибели клеток. Однако, никто не проводил экспериментов, чтобы выяснить, так ли это на самом деле», — говорит Джо Нассур, научный сотрудник лаборатории Карлседера.

Как проводилось исследование

Чтобы исследовать кризис и гибель клеток, которая обычно наступает, Карлседер и Нассур сравнивали нормально растущие клетки с клетками, которые перенесли кризис. Отключая различные ограничивающие рост гены (также известные как гены-супрессоры опухолей), они позволяли клеткам реплицироваться с полной отдачей. И постепенно их теломеры становились все короче и короче.

Для определения того, какой тип гибели клеток был причиной основного вымирания в условиях кризиса, они исследовали морфологические и биохимические маркеры как апоптоза, так и аутофагии.

Хотя оба механизма были ответственны за смерть небольшого количества клеток нормальной популяции, аутофагия оказалась безусловно доминирующим механизмом гибели клеток в кризисной группе, где погибло гораздо больше клеток.

Затем исследователи изучили, что произошло, когда они предотвратили аутофагию в кризисных клетках.

Результаты были поразительны — без гибели клеток через аутофагию, клетки размножались без конца. Кроме того, когда ученые посмотрели на хромосомы этих клеток, они были слиты и изуродованы, что указывало на серьезное повреждение ДНК, характерное для раковых клеток.

Наконец, команда проверила, что произошло, когда они вызвали специфические виды повреждения ДНК в нормальных клетках, либо на концах хромосом (через потерю теломер), либо в срединной области. Клетки с потерявшие теломеры активируют аутофагию, тогда как клетки с повреждением ДНК других хромосомных областей активируют апоптоз.

Неожиданные результаты и новые перспективы

Полученные результаты показывают, что апоптоз не является единственным механизмом уничтожения клеток, которые становятся предраковыми из-за повреждения ДНК. А также то, что между теломерами и аутофагией существует прямая перекрестная связь.

Работа исследователей доказывает, что аутофагия вовсе не механизм роста раковых клеток путем поглощения нормальных и получение через это энергии. Но наоборот, аутофагия на самом деле — защита от такого роста. Без нее клетки лишенные генетических механизмов безопасности переходят к неконтролируемому росту и превращаются в злокачественные.

Напротив, механизм, который бы позволил форсировать активацию процесса аутофагии у клеток с поврежденными геномными механизмами контроля, мог бы стать основой не только для профилактики рака, но для лечения опухолей на ранних стадиях