Ожирение нарушает функцию иммунных клеток и ускоряет рост опухоли

Пациент с ожирением в клинике

На протяжении многих лет ученым не удавалось установить взаимосвязь между приводящими к росту опухоли метаболическими изменениями в организме и ожирением. Ученые Гарвардской медицинской школы исследовали влияние ожирения на раковые клетки и установили, что диета с высоким содержанием жиров позволяет им в битве за «топливо» вытеснять иммунные. Благодаря результатам, которые были получены в ходе исследования, ученые могут разработать новые методы лечения онкологических заболеваний при помощи иммунотерапии и комбинированной терапии. Это исследование поддержали: Национальный институт рака, Национальный институт диабета, болезней пищеварительной системы и почек, центр медицинской школы Людвига в Гарварде, центр иммунологических заболеваний Эвергранд, фонд медицинских исследований Гленна и американское онкологическое общество.

Липидный парадокс

В ходе исследования было обнаружено, что опухоли у животных на диете с высоким содержанием жиров росли намного быстрее, чем у особей на обычной диете. Но это происходило только при таких типах злокачественных новообразований, которые содержат большое количество иммунных клеток, легко распознаются иммунной системой и чаще вызывают иммунный ответ.

Исследование показало, что связанные с диетой различия в росте опухолей зависят от активности CD8 + Т-клеток. Это иммунные клетки, которые могут целенаправленно воздействовать на раковые клетки и убивать их. Если устранить функциональную активность CD8 + Т-клеток, то диета не влияет на рост опухоли. Рацион, который включает потребление большого количества жиров, уменьшает количество CD8 + Т-клеток в микроокружении опухоли, но не в других частях тела. Оставшиеся в опухоли CD8 + Т-клетки были менее устойчивы - они медленнее делились и имели маркеры пониженной активности.

«Теперь мы знаем, что существует метаболическая взаимосвязь между Т-клетками и опухолевыми клетками, которая изменяется в условиях ожирения», - сказал Арлин Шарп, ученый Гарвардской медицинской школы. Поскольку CD8 + Т-клетки являются основным оружием иммунотерапии, активирующим иммунную систему организма, то результаты полученные в ходе исследования дают возможность кардинально пересмотреть тактику и методы лечения больных раком.

У животных с ожирением микроокружение опухоли содержало минимальное количество свободных жирных кислот, которые являются основным источником клеточного топлива. Но в остальных частях тела содержание жиров было выше нормы, как и ожидалось при ожирении.  «Парадоксальное истощение жирных кислот послужило стартом для начала наших анализов», - сказал Элисон Рингель, научный сотрудник лаборатории Haigis (Хэйгис). На основе этого исследователи создали атлас метаболических профилей различных типов клеток в опухолях в условиях нормальной диеты и диеты с высоким содержанием жиров. Анализ показал, что раковые клетки адаптировались в ответ на изменение доступности жира. При диете с высоким содержанием жиров раковые клетки способны перепрограммировать метаболические процессы, чтобы увеличить потребление и утилизацию жира, а CD8 + Т-клетки - нет. Это и привело к истощению микроокружения опухоли.

Как белок PHD3 замедляет рост опухоли

При помощи анализа экспрессии одноклеточных генов и исследования белков, ученые выявили многочисленные изменения метаболических процессов, связанных с диетой как в раковых, так и в иммунных клетках микроокружения опухоли.

Особый интерес вызвал белок PHD3, который действует как тормоз избыточного метаболизма жиров в нормальных клетках. Раковые клетки имели более низкую экспрессию PHD3 по сравнению с нормальной средой. Опухоли с высоким содержанием PHD3 росли медленнее у мышей с ожирением, по сравнению с опухолевыми новообразованиями с низким PHD3. Это было прямым результатом увеличения активности CD8 + Т-клеток. У мышей с ожирением, лишенных CD8 + Т-клеток, рост опухоли не зависел от различий в экспрессии PHD3.

«CD8 + Т-клетки являются центральным элементом многих методов лечения рака, включая вакцины и клеточную терапию, такую как CAR-T. Эти подходы требуют, чтобы Т-клетки обладали достаточной энергией для уничтожения раковых клеток, но в то же время мы не хотим, чтобы у опухолей было топливо для роста. Теперь у нас есть все данные для изучения этой динамики и определяющих её механизмов», - сказал Арлин Шарп, ученый Гарвардской медицинской школы.

Оптимистичный прогноз на будущее

Полученные результаты дают понимание того, как ожирение влияет на злокачественные новообразования и метаболизм пациента. Новые знания открывают двери для разработки новых стратегий борьбы с онкопатологией посредством его метаболической уязвимости.

«Наше исследование позволяет получить представление об опухолевом иммунитете, конкуренции между иммунными и опухолевыми клетками в условиях ожирения. Мы заинтересованы в определении и поиске новых путей, которые мы могли бы использовать в качестве потенциальных мишеней для предотвращения роста рака и повышения иммунной противоопухолевой функции», - рассказывает старший автор исследования Марсия Хейгис.

Новость подготовлена по материалам: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201209115216.htm

Возможно вас заинтересует
Опухоль яичников в прицеле
У пациенток с раком яичников в первые два года после постановки диагноза в три раза увеличивался риск развития депрессии и почти в шесть раз – расстройства адаптации.  
Опухоль в поджелудочной железе
Стимуляция иммунного ответа против рака поджелудочной железы перед операцией может улучшить показатели выживаемости пациентов. Результаты исследования с участием 16 пациентов.  
Солярий
Исследование, в котором авторы проанализировали данные 17 миллионов подростков, показало: 15 тысяч случаев меланомы в США можно было бы предотвратить путем запрета на посещение солярия до 18 лет.  
Таблетки аспирина
Аспирин помогает предотвратить рак кишечника. Японские ученые выяснили, что препарат снижает риск повторного появления полипов после их удаления у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.  
Мышь в руке
Исследователи из США выяснили, почему препараты, которые эффективно лечат рак у лабораторных мышей, не могут справиться с аналогичными злокачественными новообразованиями у человека.