Принципиально новый противораковый препарат будет испытан в клинических условиях

Экспериментальное противораковое лекарственное средство, избирательно воздействующее на опухолевые клетки, имеющие мутации в гене KRAS, будет оценено в клинических испытаниях фазы II. Препарат допущен к расширенному клиническому тестированию после многообещающих результатов по безопасности и эффективности в предварительных исследованиях на людях и отличных результатов в исследованиях на животных. 

Препарат, разработанный биотехнологической компанией Amgen и в настоящее время именуемый AMG 510, стал первым терапевтическим агентом для клинических испытаний, который ингибирует мутантный белок KRAS. Ошибки в гене KRAS, кодирующем важный сигнальный белок клетки — одна из наиболее распространенных причин рака.

О KRAS
Результатом более трех десятилетий исследований стало открытие того, что семейство генов RAS представляет наиболее часто мутирующие онкогены при раке.

В этом семействе ген KRAS определен как самый распространенный объект мутаций, особенно при солидных опухолях. 

На специфическую мутацию, известную как KRAS G12C, приходится примерно 13% случаев немелкоклеточного рака легкого, от трех до пяти процентов колоректального рака и от одного до двух процентов множества других солидных опухолей. 

Приблизительно 30 000 пациентов ежегодно диагностируются в Соединенных Штатах с раком, вызванным KRAS G12C.  При этом мутация KRAS G12C была признана «неуязвимой»  в качестве мишени ждя таргетированного лекарственного воздействия из-за отсутствия традиционных «карманов» (реагентных участков молекулы), связывающих небольшие молекулы белка. 

Проблема взаимодействия с KRAS G12C

Несмотря на значительную роль в патогенезе рака, ученые не могли разработать KRAS-специфические терапевтические средства из-за формы молекулы этого белка — она имеет исключительно гладкую поверхность без видимых областей для связывания с молекулой лекарственного средства. 

Стремясь разработать прямой ингибитор мутантной молекулы, исследователи из Амген провели рентгеновскую кристаллографию белков KRAS (G12C) на новой установке Advanced Light Source (ALS) в лаборатории Беркли.

Advanced Light Source (Усовершенствованный источник света — англ.) — это синхротронная установка последнего поколения. Она предоставляет пользователям со всего мира доступ к самым ярким лучам мягкого рентгеновского излучения вместе с жестким рентгеновским и инфракрасным излучением для научных исследований и технологических разработок в широком диапазоне дисциплин.

«Далеко не все соединения проходят весь процесс разработки и превращаются в лекарство. Поэтому команде BCSB приятно видеть наш (небольшой) вклад в борьбу с болезнями», — сказал Марк Аллер, один из научных сотрудников лаборатории Беркли, которые управляют работой установки ALS.

От прототипа к лекарству

Структурные субмолекулярные карты высокого разрешения, полученные с использованием новой установки, помогли Amgen сделать прорыв в открытии небольшого кармана на молекуле. 

В последующих исследованиях данные лучевого сканирования позволили ученым исследовать молекулярные взаимодействия на атомном уровне между KRAS (G12C) и потенциальными ингибирующими соединениями, которые способны связываться с молекулой мутировавшего белка. В итоге, AMG 510 стал самым перспективным кандидатом для создания лекарственного средства после многолетней программы молекулярной оптимизации.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило AMG 510 предварительное разрешение на использование в качестве лекарства для ранее леченого метастатического немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и колоректального рака с мутацией KRAS G12C.

Дополнительные данные продолжающегося клинического испытания фазы I с оценкой AMG 510 также были недавно представлены на Всемирной конференции по раку легкого 2019 года, организованной Международной ассоциацией по изучению рака легкого и на Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2019 года в Барселоне, Испания.