Противоопухолевые препараты — ингибиторы HDAC — могут помочь в борьбе с вирусом папилломы человека

Доклинические исследования, проведенные в Университете штата Алабама в Бирмингеме, позволяют утверждать, что противоопухолевые препараты Вориностат, Белиностат и Панобиностат могут быть использованы для лечения инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ).

В чем важность этих исследований?

Инфекции ВПЧ вызвали, по оценкам ВОЗ, 266 000 смертей от рака шейки матки во всем мире в 2012 году.

Регулярный скрининг с использованием микроскопии мазков и экспресс-анализа на ДНК ВПЧ ощутимо снизил показатели смертности в развитых странах по сравнению с менее развитыми регионами земного шара. Тем не менее, примерно у 12 000 женщин в США каждый год диагностируется рак шейки матки. Серьезность проблемы также отмечается и европейской онкологией.    

Сегодня в распоряжении медиков есть высокоэффективные вакцины против ВПЧ-инфекции, в том числе недавно одобренный «Gardasil 9», который создает иммунитет против девяти генотипов ВПЧ. Вакцинация подростков проводится массово, как в американских, так и в европейских центрах онкологии. Но вакцинацию необходимо провести ​​до того, как человек станет сексуально активным.

А если вирус уже попал в организм, вакцина не сможет помочь в борьбе с ним.

«Срочно необходимы безопасные, эффективные и недорогие терапевтические агенты», - сказал Н. Санджиб Банерджи, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики при Университете штата Алабама и ведущий автор исследования Вориностата.

Основа для будущей победы над вирусом

Вирус папилломы человека поражает главным образом:

• шейку матки;
• область промежности и перианальных складок;
• слизистую оболочку ротовой полости;
• слизистую оболочку глотки и гортани.

При этом ВПЧ практически невозможно культивировать в лабораторных условиях на стандартных культурах клеток, что серьезно препятствует изучению его свойств.

В лаборатории Луизы Чоу и Томаса Брокера на кафедре биохимии и молекулярной генетики создали полностью дифференцированный человеческий плоскоклеточный эпителий путем культивирования первичных кератиноцитов человека на межфазной среде в течение двух-трех недель.

В 2009 году их лаборатория разработала прорывную модель культивирования для культуры инфицированных ВПЧ-18 первичных кератиноцитов человека, что позволило обеспечить надежную амплификацию ДНК ВПЧ-18 и продукцию инфекционного вирусного потомства. Эта культура стала идеальной моделью для доклинического исследования потенциальных лекарств против ВПЧ.

На пути к лекарству от ВПЧ-инфекции

Банерджи и его коллеги предположили, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) будут ингибировать амплификацию ДНК ВПЧ вследствие механизма разрушения репликации хромосомной ДНК.

Хромосомная репликация требует HDAC-изменений белков-гистонов. Вориностат ингибирует большинство HDAC, поэтому он может прервать не только хромосомную репликацию, но и репликацию вирусной ДНК.

Используя модели культур ВПЧ-18, исследователи обнаружили, что Вориностат эффективно ингибирует амплификацию ДНК ВПЧ-18 и, соответственно, производство вируса.

«На основе этих подробных исследований мы полагаем, что ингибиторы HDAC представляют собой перспективные соединения для лечения доброкачественных ВПЧ-инфекций, остановки воспроизводства вируса и, следовательно, блокирования распространения инфекции», — сказал Банерджи.

Что еще обнаружили ученые из Университета Алабамы

Команда ученых также изучила, как Вориностат влияет на тканевой обмен вирусных онкобелков. И они обнаружили механизмы, которые привели к запрограммированной гибели клеток в культурах, инфицированных ВПЧ-18.

Смерть клеток может быть связана с разрывом ДНК при прерывании репликации хромосомной ДНК. Аналогичные результаты были получены с двумя дополнительными ингибиторами HDAC — Белиностат и Панобиностат.

Команда исследователей также установила, что Вориностат вызвал обширную гибель клеток в культурах дисплазических и раковых клеточных линий, содержащих ВПЧ-16 и ВПЧ-18, которые представляют собой наиболее распространенные высокоприоритетные ВПЧ, ответственные за возникновение аногенитального и орофарингеального рака.

«Но потребуется дополнительное расследование, чтобы проверить, насколько эти вещества могут быть полезны при лечении дисплазий и раковых заболеваний, связанных с ВПЧ», — добавил Банерджи.