Устойчивость раковых опухолей к химиопрепаратам может быть преодолена

Устойчивость раковых опухолей к химиопрепаратам может быть преодолена

Лекарственная устойчивость — одна из главных проблем в лечении рака. Ее развитие приводит к рецидиву у многих пациентов. В новом исследовании сообщается о новой многообещающей стратегии преодоления лекарственной устойчивости при лейкозе с использованием широко известного химиотерапевтического препарата доксорубицина.

Исследователи обнаружили, что низкие дозы антрациклинового антибиотика доксорубицина ингибируют взаимодействие между двумя молекулярными путями, которые тесно взаимодействуют друг с другом, способствуя росту опухоли и устойчивости к терапии. По словам авторов исследования, целевой подход также открывает путь иммунным клеткам, нацеленным на рак, для выполнения своей работы, что стало неожиданным и новым открытием.

«В низких дозах доксорубицин фактически стимулировал иммунную систему, в отличие от типичных клинических доз, которые были иммуносупрессивными, убивая здоровые иммунные клетки без разбора», — говорит кандидат медицинских наук Джон М. Перри, основной автор исследования.

Предпосылки и подготовка к исследованию

Было известно, что протеинкиназа Akt может усиливать передачу сигналов Wnt посредством фосфорилирования бета-катенина, способствуя тем самым онкогенезу в кишечнике. 

Перри дополнительно исследовал пути Wnt/бета-катенин и PI3K/Akt в кроветворной  системе. Используя модель мыши с генетическими модификациями путей Wnt/бета-катенин и PI3K/Akt, Перри обнаружил, что эти два пути взаимодействуют, чтобы стимулировать обновление стволовых клеток. И это приводит к избыточной продукции кроветворных стволовых клеток. 

Но вместо простого наращивания стволовых клеток костного мозга, постоянная активация вызывала у мышей развитие лейкемии. Заинтригованные, исследователи переключили свое внимание на подавление взаимодействия между этими путями.

Многие лекарства, которые непосредственно нацелены на пути Wnt/бета-катенин или PI3K/Akt, в конечном итоге теряют эффективность, потому что раковые клетки развивают устойчивость к ним, а химиотерапевтические препараты широкого действия могут иметь резкие побочные эффекты и системную токсичность. 

Исследователи сотрудничали со Скоттом Вейром, доктором наук в Онкологическом центре Канзасского университета (KU), чтобы найти альтернативу среди соединений, внесенных в каталог небольшой библиотеки центра.

«Наша идея заключалась в том, чтобы найти лекарство способное блокировать взаимодействие между Wn/бета-катенином и PI3K/Akt и снизить токсичность», - говорит доктор Ли, соруководитель исследовательской программы.

лечение лейкоза в европе

Ход и результаты исследования

Команда провела скрининг лекарств, который показал, что доксорубицин наилучшим образом подавляет взаимодействие между двумя путями. Они обнаружили, что ингибирующие свойства препарата действуют при низких дозах, что дает преимущество перед введением его в высоких дозах в качестве химиотерапевтического препарата, где у некоторых пациентов он может вызвать стойкое повреждение сердца.

Ученые обнаружили, что у мышей, которым трансплантируют образцы пациентов с резистентными к терапии стволовыми клетками лейкоза, быстро развивается лейкоз, но лечение доксорубицином в низких дозах улучшает выживаемость за счет сокращения стволовых клеток лейкемии.

После успешного тестирования на мышиных моделях, исследователи работали с Тарой Лин, доктором медицины, в Онкологическом центре KU, чтобы провести небольшое клиническое испытание и проверить низкую дозу антрациклинового лечения на взрослых пациентах с устойчивым к лечению острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). 

В исследовании использовался даунорубицин, химиотерапевтический препарат того же класса, что и доксорубицин, который широко используется при лечении ОМЛ. Костный мозг собирали непосредственно перед лечением и снова после лечения. Половина участников исследования ответили на лечение, и у них было уменьшено количество стволовых клеток лейкемии, имеющих активированный Akt биомаркер бета-катенина.

Дальнейшие перспективы

В дополнение к этим обнадеживающим результатам исследование также выявило влияние доксорубицина на иммунную систему. Клетки лейкемии экспрессируют множество белков, известных как иммунные контрольные точки. Эти белки блокируют иммунные ответы, которые в противном случае приводили бы распознаванию и уничтожению злокачественных клеток. Обработка низкими дозами доксорубицина снижала экспрессию этих иммунных контрольных точек, включая PD-L1, TIM3 и CD24, приводя к активации к опосредованному иммунному уничтожению клеток.

Исследование обещает стать основой для более эффективной стратегии преодоления резистентности рака к терапии. И эту стратегию можно использовать в сочетании с другими видами лечения, включая химиотерапию, облучение и иммунотерапию для пациентов с лейкемией и другими видами рака.

Новость подготовлена по материалам:

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200420165730.htm

Возможно вас заинтересует
Опухоль яичников в прицеле
У пациенток с раком яичников в первые два года после постановки диагноза в три раза увеличивался риск развития депрессии и почти в шесть раз – расстройства адаптации.  
Опухоль в поджелудочной железе
Стимуляция иммунного ответа против рака поджелудочной железы перед операцией может улучшить показатели выживаемости пациентов. Результаты исследования с участием 16 пациентов.  
Солярий
Исследование, в котором авторы проанализировали данные 17 миллионов подростков, показало: 15 тысяч случаев меланомы в США можно было бы предотвратить путем запрета на посещение солярия до 18 лет.  
Мышь в руке
Исследователи из США выяснили, почему препараты, которые эффективно лечат рак у лабораторных мышей, не могут справиться с аналогичными злокачественными новообразованиями у человека.  
Глиобластома на снимке
Исследование показало, что темозоломид при глиобластоме более эффективен, если пациенты принимают его утром. Медиана выживаемости увеличивается в среднем на 3,5 месяца.