Иммунотерапия меланомы

На поздних стадиях, когда меланома дает метастазы, на первый план в лечении этого заболевания выходит системная терапия: воздействующая не на одну опухоль, а сразу на все опухолевые очаги в организме. Химиотерапия в борьбе с меланомой малоэффективна. Ещё недавно больные с этим диагнозом имели плохой прогноз: медиана выживаемости не превышала 6-12 месяцев. Но сегодня в развитых странах используется иммунная терапия: высокоэффективный метод лечения метастатической меланомы, который способен обеспечить многолетнюю ремиссию заболевания, а у некоторых больных полностью вылечить его даже на последней стадии.

Кейтруда – пембролизумаб

Пембролизумаб – моноклональное антитело, иммуноглобулин класса G4. Он направлен против рецептора запрограммированной клеточной смерти 1 типа (PD-1). Препарат реактивирует пул специфических к опухоли цитотоксических Т-лимфоцитов (иммунных клеток) в микроокружении опухоли и тем самым реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Препарат используется с 2014 года, когда он был одобрен FDA. Эффективность лекарственного средства оказалась настолько высокой, что его одобрили даже после первой фазы клинических исследований (KEYNOTE-001), что случается крайне редко. Препарат признали «прорывным». Его стали назначать для лечения метастатической меланомы, которую больше нельзя контролировать с помощью препарата ипилимумаб – в то время он считался препаратом первой линии. Кроме того, у больных с мутациями BRAF назначались препараты, нацеленные на этот ген, и только в случае их неэффективности переходили к терапии пембролизумабом.

Дальнейшие исследования определили оптимальные дозировки препарата и показали ещё лучшие результаты применения. У 51% больных достигается контроль над заболеванием. У 33% пациентов объем опухолевых очагов уменьшается на треть или больше (частичный ответ), у 8% опухолевые очаги исчезают полностью (полный ответ).

Сегодня при метастатической меланоме пембролизумаб может быть назначен в качестве терапии первой линии. С его помощью достигается двухлетняя выживаемость пациентов на уровне 60%, трехлетняя – 45% (, Caroline Robert, 2016). У 57% пролеченных, у которых достигнут ответ на лечение, он сохранялся в течение более 3 лет. В исследовании KEYNOTE-006 доказали, что пембролизумаб превосходит по эффективности ипилимумаб.

Лучших результатов от пембролизумаба можно ожидать у пациентов:

  • пожилого возраста;
  • мужского пола;
  • с низким уровнем лактатдегидрогеназы в крови;
  • без метастазов в печени;
  • не получавших ранее терапию ипилимумабом.

При сочетании всех этих факторов вероятность объективного ответа (уменьшения опухолевых очагов на треть и более, вплоть до полного исчезновения) на терапию ингибиторами PD-1 составляет 87%.

Препарат вводят внутривенно, раз в 2-3 недели. Среднее время до достижения ответа составляет 12 недель. Нередко ответ регистрируют позже. Увеличение опухолевых очагов на фоне лечения не является показателем отсутствия эффекта. Это явление часто связано с псевдопрогрессированием – увеличением опухолевых узлов за счет инфильтрации иммунными клетками. Со временем такие очаги начинают уменьшаться, и нередко исчезают полностью.

Терапию продолжают до:

  • появления явных признаков прогрессирования заболевания;
  • развития недопустимой токсичности.

В среднем время до прогрессирования составляет 6 месяцев, а у некоторых пациентов оно достигает 2-3 лет и более.

Лечение ингибиторами PD-1 безопасно и хорошо переносится пациентами. Случаи отмены этих лекарств из-за токсичности встречаются редко. Самые частые побочные эффекты препаратов:

  • сыпь на коже (24%);
  • утомляемость (28%)
  • боль в суставах (18%);
  • кашель (17%);
  • плохой аппетит (16%);
  • головная боль (14%);
  • боль в спине (12%).

У 3,4% больных развивается аутоиммунный пневмонит (данные исследования с участием 2,799 пациентов). Это воспаление легкого, связанное с атаками собственного иммунитета. Однако частота тяжелого пневмонита 4 степени – всего 0,3%, 5 степени – 0,1%. На 1-2 степень приходится 2,1% случаев, и эти ситуации не требуют отмены лечения. Более того: у пострадавших от побочных эффектов, как правило, иммунные реакции выражены сильнее, поэтому достигается лучший противоопухолевый ответ и лучшие показатели выживаемости.

Риск пневмонита выше у людей, которые получили предшествующее облучение грудной клетки. Его лечат глюкокортикоидами (противовоспалительными средствами). У 59% пролеченных пневмонит разрешается полностью. Только у 1,3% больных, получающих пембролизумаб, воспаление легких становится поводом для прекращения иммунной терапии.

Бывают и другие осложнения. По данным исследования KEYNOTE-006, в 9% случаев терапию пришлось отменить из-за побочных эффектов. Основные из них:

  • колит – 1,4%;
  • аутоиммунный гепатит (воспаление печени) – 0,7%;
  • аллергия – 0,4%;
  • полинейропатия (поражение нервов) – 0,4%;
  • сердечная недостаточность - 0,4%.

Ещё у 21% больных лечение пришлось временно приостановить из-за плохой переносимости, чаще всего – по причине диареи.  

Опдиво – ниволумаб

Ниволумаб – ещё один препарат из группы ингибиторов PD-1, обладающий аналогичным механизмом действия.

Препарат обладает сопоставимой эффективностью. Он обеспечивает общую двухлетнюю выживаемость пациентов 43%, пятилетнюю выживаемость – 35%. Эти показатели получены на пациентах, которые лечились ниволумабом после более чем 3 линий предшествующей терапии. Эффективность лечения не зависит от статуса BRAF и уровня экспрессии PD-L1.

Ниволумаб хорошо переносится, если сравнивать с другими методами лечения рака. Почти треть пациентов вообще не страдают от побочных эффектов. Самые распространенные нежелательные явления:

  • слабость (25%);
  • зуд кожи (17%);
  • сыпь на коже (13%);
  • диарея (13%).

В 90% случаев развиваются побочные эффекты 1-2 степени, которые не требуют госпитализации и прекращения терапии. Большая часть осложнений – иммуноопосредованные. Они связаны с активацией иммунной системы, которая начинает атаковать не только опухоль, но и собственные органы. Однако только 4% иммуноопосредованных реакций определяются как тяжелые.

Ниволумаб часто назначается как терапия 2-3 линии. Большинство пациентов хорошо отвечают на ингибиторы BRAF и MEK, но рано или поздно эти препараты становятся неэффективными. Средний срок до прогрессирования на этих препаратах составляет 7-12 месяцев. В этом случае таргетную терапию прекращают, и назначают иммунную терапию ингибиторами PD-1 (ниволумаб или пембролизумаб), которая в случае успеха помогает контролировать метастатическую меланому в течение многих лет.

В последние годы показания к назначению ингибиторов PD-1 расширяются. Их назначают не только при наличии отдаленных метастазов, но используют для адъювантного (послеоперационного) лечения пациентов, которым удалили опухоль 3 стадии с метастазами в лимфоузлы.

Ервой – ипилимумаб

Ипилимумаб – блокатор CTLA-4, один из первых препаратов для иммунотерапии меланомы. Его эффективность доказали в исследовании 3 фазы MDX010-20. С этим препаратом больные живут дольше, чем без него.

Ипилимумаб эффективен только у одного из трех пациентов. Частота полного ответа (исчезновение всех опухолей) составляет всего 0,6%.

Однако у тех, кто ответил на терапию, достигаются хорошие долговременные результаты с перспективой вылечить болезнь, несмотря на то, что на момент начала лечения оно уже достигло последней стадии. Показатели выживаемости в течение 3 лет минимально отличаются от 7-летней выживаемости. Это говорит о том, что если в первые 3 года рецидива не случилось, то вероятность его развития в будущем не очень высокая. По крайней мере у части больных даже в метастатической стадии меланому удается вылечить.

Показатели выживаемости на терапии ипилимумабом:

  • трехлетняя – 21,3%;
  • четырехлетняя – 19,1%;
  • пятилетняя – 18,2%;
  • семилетняя – 17%.

Побочные эффекты при терапии ипилимумабом встречаются чаще по сравнению с ингибиторами PD-1. Большинство осложнений развиваются в течение первых 12 недель терапии. Частота побочных реакций 3 степени составляет 37–39%, 4 степени – 6-9%. Обычно они обратимы, однако требуют дополнительного лечения, часто в условиях стационара. Нередко высокая токсичность становится поводом для прекращения лечения.

В целом, ипилимумаб уступает более новым препаратам: ингибиторам PD-1, по всем параметрам, включая частоту ответа на лечение, длительность ответа, показатели выживаемости и токсичность лечения. Однако в своё время именно этот препарат совершил революцию в терапии меланомы, так как до начала его использования пятилетняя выживаемость больных с метастатической формой заболевания не превышала 5%.

Зелбораф – вемурафениб

Вемурафениб не относится к средствам для иммунной терапии. Это препарат для таргетной терапии меланомы с мутациями в генах BRAF. Его применяют после операции для снижения риска рецидива, а также при метастатической форме заболевания у больных, имеющих мутации BRAF (около 50% пациентов с меланомой).

Тафинлар – дабрафениб

Дабрафениб не относится к лекарствам для иммунной терапии. Это ещё один ингибитор BRAF, применяющийся у пациентов с мутацией в соответствующем гене.

Тецентрик – атезолизумаб

Препарат является ингибитором иммунных контрольных точек. Он блокирует белок PD-L1. Препарат вводят внутривенно, 1 раз в 2 недели. Он не оказывает токсического воздействия на опухоль. Как и другие препараты для иммунной терапии, эффект связан с усилением иммунного ответа. Атезолизумаб уменьшает способность опухоли уклоняться от атак иммунных клеток.

Обычно его сочетают с таргетной терапией кобиметинибом и вемурафенибом при метастатической или нерезектабельной меланоме. На ASCO и ESMO в 2020 году представили результаты 3 фазы исследования IMspire150, которое подтвердило высокую эффективность этой комбинации. Две трети больных получили пользу от включения в схему лечения атезолизумаба. Средняя продолжительность ответа на лечение увеличилась на 9 месяцев по сравнению с использованием только таргетной терапии.

Интерлейкин-2

Интерлейкины вводятся в организм в форме подкожных инъекций. Иногда их вводят непосредственно в опухоль. Препарат используется в медицине уже десятки лет. В последние годы его применяют реже из-за появления более эффективных средств иммунной терапии.

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ)

Вакцина БЦЖ – ещё один старый метод иммунной терапии. Его применяют на 3 стадии заболевания. Вводят вакцину прямо в опухоль. В последние годы метод лечения используется всё реже.

Циклара – имиквимод

Препарат используется местно, в виде крема. Его используют в двух случаях:

  • меланома 0 стадии, если опухоль располагается в эстетически значимой зоне и пациент отказывается от операции (крем помогает вылечить болезнь);
  • подавление кожных метастазов меланомы.

Крем активирует местную иммунную реакцию против опухоли. Его наносят на кожу 2-5 раз в неделю. Курс лечения составляет 3 месяца.

T-VEC – талимоген лахерпарепвек

T-VEC – препарат, содержащий онколитические вирусы. Они обеспечивают терапевтический эффект за счет двух механизмов: непосредственно заражают и разрушают раковые клетки, а также активируют иммунную реакцию. Вводят препарат прямо в опухоль. Уколы делают 1 раз в 2 недели. Эффект достигается системный: препарат уничтожает опухолевые очаги не только в зоне введения, но и во всем организме.

Это новый, и один из самых действенных препаратов для иммунной терапии, который одобрен в США и Европе в 2015 году. Он обеспечивает частоту объективного ответа 88,5%, а у 61,5% пролеченных опухоли исчезают полностью. По рекомендациям EMA, в Европе онколитический вирус, созданный на основе герпеса, может быть использован на стадиях меланомы IIIb-IVM1a. Его назначают при запущенной неоперабельной опухоли, в том числе как терапию первой линии.

Как и другие варианты иммунотерапии, T-VEC вызывает иммуноопосредованные побочные эффекты. У 40% больных развивается лихорадка, у 35% - тошнота, у 30% – гриппоподобный синдром, у 2% – воспаление жировой клетчатки в месте введения.

TIL-терапия

Метод лечения TIL (tumour-infiltrating lymphocytes) предполагает использование адоптивных клеточных технологий. Врачи используют опухоль-специфические лимфоциты, чтобы уничтожить меланому и её метастазы.

Суть метода: у пациента в ходе хирургической операции получают фрагмент опухоли. Из него выделяют иммунные клетки. Их культивируют в течение 2-4 недель для увеличения количества. Затем лимфоциты делят на группы, каждую из которых проверяют, насколько она агрессивна в отношении меланомы. Самые агрессивные иммунные клетки культивируют (размножают) в течение 2 недель и вводят в организм пациента.

Вероятность получения клеток составляет 60-90%. Если они получены, то после введения противоопухолевый ответ достигается у 50% больных. У 20% опухоли исчезают полностью. Метод лечения не подходит для пациентов с быстрым прогрессированием новообразования, так как от получения образцов меланомы до введения клеток проходит около 6 недель.

Статья подготовлена по материалам:

Современная комбинированная таргетная и иммунная терапия метастатической меланомы кожи / Медицинский совет, 2020

Preliminary Results of a Phase 1/2a Study of BMS-986156 Alone and in Combination With Nivolumab in Patients With Advanced Solid Tumors / Journal of Clinical Oncology, 2017

Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review) / International Journal of Oncology, 2018