Рак яичников

• Симптомы и признаки
• Методы диагностики
• Причины развития рака яичников
• Принципы лечения
• Классификация опухолей яичников
• Деление на стадии
• Осложнения заболевания
• Прогноз для пациентов
• Методы профилактики

Яичники — парный женский орган, который отвечает за образование и созревание яйцеклеток, выработку половых гормонов. Рак яичников занимает 3-е место по распространенности и 1-е место по смертности среди злокачественных новообразований женской половой системы. По данным World Cancer Research Fund, за 2018 год в мире зафиксировано 300 тыс. новых случаев болезни и 200 тыс. летальных исходов.

При злокачественной трансформации в клетках яичников происходят мутации, поэтому они начинают бесконтрольно делиться и образовывают опухолевую ткань. Новообразование стремительно увеличивается в размерах, нарушает функции женских гонад, вызывает системные нарушения и дает метастазы.

Клинические проявления

Небольшие опухоли яичников отличаются бессимптомным течением. Признаки нарушения здоровья женщина ощущает по мере увеличения новообразования в размерах. Сначала это будут тянущие или давящие боли в животе без четкой локализации, чувство переполненности и тяжести после еды, раннее насыщение. Такие признаки неспецифичны, поэтому женщины не беспокоятся о своем состоянии и не спешат идти к врачу.

При прогрессировании заболевания возникают следующие симптомы:

• постоянное вздутие и распирание в животе;
• нарушения пищеварения, частые изжоги и отрыжки кислым;
• запоры;
• учащение позывов на мочеиспускание из-за сдавления мочевого пузыря;
• одышка;
• слабость и повышенная утомляемость;
• беспричинная потеря веса на 5-10% и более от исходных значений.

На поздних стадиях заболевания женщины ощущают постоянные сильные боли в подвздошных и надлобковой области, жалуются на вздутие живота и увеличение его в размерах. Возникает тяжесть и мучительная одышка даже при спокойной ходьбе, что связано с развитием асцита. Усугубляются желудочно-кишечные симптомы: возникает многократная рвота, появляются хронические запоры или периодическая диарея. Иногда рак манифестирует синюшным отеком ноги, возникающим на фоне венозного тромбоза в малом тазу.

Для злокачественных опухолей яичников типично развитие паранеопластического синдрома, особенно в пожилом возрасте. Это неспецифические реакции со стороны внутренних органов, которые не связаны с первичным опухолевым очагом или его метастазами. Синдром может проявляться гиперкортицизмом, нарушениями электролитного обмена, поражением почек и нервной системы.

Диагностика

Сложность выявления опухолей яичников в том, что на ранних стадиях они протекают бессимптомно, а на поздних — могут давать неспецифические признаки.

Гинекологический осмотр

При вагинальном или ректовагинальном исследовании половых путей женщины врач обнаруживает узелковые уплотнения в придатках, чаще с одной стороны. Они плотные, бугристые, неподвижные, при надавливании у женщины возникает болезненность. Гинекологический осмотр не позволяет установить точный диагноз, поэтому при подозрении на новообразование половых органов, врач назначает полный комплекс диагностических методик.

Инструментальные методы

Первое визуализационное исследование в диагностике рака гонад у женщин — УЗИ органов малого таза, выполненное специалистом с достаточной подготовкой в сфере онкогинекологии. Метод дополняют цветным допплеровским картированием, которое обладает высокой чувствительностью. Однако, из-за низкой специфичности ультразвук не может точно дифференцировать злокачественные и доброкачественные новообразования яичников.

Для уточнения диагноза проводятся следующие методы диагностики:

• МРТ. Магнитно-резонансная томография с контрастированием гадолинием повышает специфичность исследования до 94-99% — лучший показатель из всех существующих тестов. Для визуализации злокачественных очагов на начальных стадиях применяют методику диффузионно-взвешенного МРТ, чтобы детально изучить структуру тканей без внутривенного введения контраста.
• КТ. Международные клинические рекомендации в перечне методов содержат КТ с контрастным усилением для первичной оценки размеров новообразования и его стадирования. При этом чувствительность и специфичность метода ниже, чем у МРТ, а также он дает дополнительную лучевую нагрузку.
• ПЭТ/КТ. Инновационный метод информативен при диагностике рецидивирующего рака яичников, особенно в сочетании с динамическим исследованием уровня маркера СА-125. ПЭТ в основном применяется в клиниках Европы и США, что обусловлено стоимостью оборудования и необходимостью профессиональной подготовки специалистов.
• Маммография. Опухоли молочной железы и яичников связаны между собой: новообразование груди может давать метастазы в гонады, и наоборот. Поэтому рентгенологическое исследование тканей грудной железы обязательно для всех женщин старше 40 лет с подозрением на рак яичников. Пациенткам репродуктивного возраста рекомендовано заменять маммографию проведением УЗИ.

Лабораторные исследования

Для исключения других причин возникших у женщин симптомов и оценки общего состояния назначаются стандартные диагностические методы:

• клинические анализы крови и мочи;
• биохимический анализ крови с печеночными пробами;
• бакпосев мочи;
• микроскопия мазка из влагалища;
• исследование на вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекцию, возбудителей TORCH-комплекса;
• анализ уровня половых гормонов.

При подозрении на злокачественное новообразование проводятся анализы на опухолевые маркеры. При поражении яичников информативно исследование белка СА-125, хорионического гонадотропина, альфа-фетопротеина, лактатдегидрогеназы. Международные клинические протоколы указывают, что ни один из этих результатов не может быть 100% доказательством онкологического заболевания, поэтому данные нужно оценивать в комбинации с иммуногистохимической и морфологической диагностикой.

Для упрощения дифференциально-диагностического поиска разработан индекс риска злокачественности RMI, при подсчете которого учитывается значение СА-125, менструальный статус женщины и данные ультразвукового обследования. Если RMI больше 200, высока вероятность рака яичников. Многообещающий результаты показывает индекс ROMA, для определения которого использую значения маркеров СА-125 и НЕ4, менструальную функцию женщины.

Ценную информацию для определения типа опухоли и степени ее злокачественности дает гистологическое исследование биоптатов, полученных с помощью пункции либо во время хирургической циторедукции новообразования. Современные научные данные подтверждают важность генетической диагностики, которая помогает в выборе таргетных лекарств и методов иммунотерапии.

Причины

Этиологическая структура рака яичников до сих пор точно не установлена, как и для других видов злокачественных опухолей. Для выявления факторов риска были проведены масштабные популяционные исследования NHS и EPIC. По их результатам, на развитие новообразований влияют такие причины:

1. Нарушения менструального цикла. У женщин с ранним менархе и поздним наступлением климакса риск появления злокачественного новообразования повышается на 2-7% за каждый год дополнительной овуляторной функции яичников.
2. Отсутствие детей. Пациентки, не реализовавшие репродуктивную функцию и не проводившие грудное вскармливание, находятся в группе повышенного риска, на что указывают данные рандомизированных исследований.
3. Эндометриоз. Избыточное разрастание эндометрия матки на поверхности придатков коррелирует с высокой вероятностью развития агрессивного светлоклеточного или эндометриоидного рака.
4. СПКЯ. Поликистоз яичников достоверно увеличивает риск онкологических заболеваний у женщин, поэтому болезнь требует адекватной терапии.
5. Ожирение. Значение ИМТ более 30 незначительно увеличивает шансы возникновения злокачественной опухоли, что обусловлено метаболическими и гормональными изменениями в организме женщин с избыточным весом.

Развитие генетических исследований в онкологии позволило установить еще один важный фактор риска — мутации гена BRCA. При этом, если у женщины диагностирован дефект подтипа BRCA1, то вероятность развития рака на протяжении жизни составляет 59%, а при мутации BRCA2 — около 16,5%. Независимыми провоцирующими факторами являются такие генетические заболевания, как синдром Линча и анемия Фанкони.

Большую роль имеют наследственные факторы. Установлено, что средний риск развития новообразования гонад у женщины составляет 1,6%, а при наличии такой патологии у ближайшей родственницы вероятность заболеть возрастает до 4-5%. При диагностике рака у 2 членов семьи, риск патологии повышается до 7%. Особенность наследственных форм новообразований — раннее начало болезни при наличии отягощенного семейного анамнеза, но более оптимистичный прогноз 5-летней выживаемости.

Ученые из Дании провели исследование влияния заместительной гормональной терапии у женщин в возрасте 50-79 лет на вероятность образования рака яичников. Результаты показали, что у таких пациентов более высокая вероятность заболеть, независимо от назначенных гормональных препаратов и схемы их применения. В среднем, использование ЗГТ провоцирует 1 дополнительный случай злокачественной опухоли на 8300 женщин.

Лечение

Лечение рака яичников подбирается индивидуально. Международными протоколами рекомендованы конвенциональные методики (операция, химиотерапия) в сочетании с инновационным персонализированным лечением — таргетной терапией, иммунотерапией.

Хирургическое

В большинстве случаев на первом этапе терапии врачи назначают радикальное удаление опухоли (на I стадии), либо проведение максимальной циторедукции (размер оставшейся опухоли должен быть не более 1 см). Уменьшение объема опухолевой массы коррелирует с повышением эффективности последующей химиотерапии и лучевого воздействия.

Учитывая высокую злокачественность новообразования, хирурги проводят расширенное вмешательство, состоящее из нескольких этапов:

• двусторонняя сальпингоофорэктомия;
• гистерэктомия;
• множественная биопсия брюшины;
• оментэктомия;
• регионарная лимфаденэктомия;
• паховая и парааортальная лимфодиссекция (по показаниям).

У пациенток молодого возраста с раком I стадии, которые хотят сохранить репродуктивную функцию, допускается выполнение односторонней сальпингоофорэктомия при благоприятном гистиотипе опухоли. Для повышения результативности органосохраняющего лечения рекомендовано одновременно провести лимфаденэктомию.

Хирургическое лечение онкологии на поздних стадиях требует специальной подготовки онкогинекологов, наличия необходимого оснащения в операционных, опыта послеоперационного ведения больных. Поэтому не все больницы могут предоставлять такие услуги онкологическим пациентам.

Университетская клиника Левена в Бельгии — один из 8 европейских центров, который одобрен ESGO (Европейским обществом гинекологической онкологии) для проведения передового оперативного лечения в запущенных случаях рака яичников. В онкологическом отделении клиники Левена собрана команда специалистов: рентгенологи, онкологи, онкогинекологи, специалисты по лучевой терапии.

Химиотерапия

Применение цитостатиков в послеоперационном периоде применяется у пациентов, помимо случаев на I стадии с минимальной распространенностью процесса. Максимальную эффективность показывают адъювантная терапия с участием 2-3 препаратов (производные платины).

Иногда врачи начинают лечение с химиотерапии, пропуская этап операции. Это происходит, если у женщины диагностируют распространенную нерезектабельную опухоль, признакими которой являются:

• множественные метастазы размером более 2 см в брыжейке, малом сальнике, на куполе диафрагмы, в ткани легкого;
• вовлечение парааортальных лимфатических узлов выше 12 грудного позвонка;
• поражение забрюшинного пресакрального пространства;
• прорастание опухоли в стенки полости таза.

Таким пациенткам назначают комбинацию из 2 цитостатических препаратов, которые вводятся с интервалом в 3 недели. Достаточно провести 3 цикла, чтобы уменьшить объем поражения и сделать возможным выполнение хирургического лечения, после которого женщине вводят еще 3 курса химиотерапии.

Лучевая терапия

Опухоли яичников чувствительны к радиотерапии, однако, современные клинические исследования по ее эффективности практически отсутствуют. Это объясняет, почему лучевая терапия не входит в европейские протоколы лечения рака гонад.

При этом считается целесообразным проведение радиотерапии при муцинозных или светлоклеточных новообразованиях яичников, если они нечувствительны к традиционной химиотерапии. Второй вариант применения лучевого воздействия — в составе паллиативной помощи женщинам с рецидивирующим раком яичников после множественных курсов полихимиотерапии.

Инновационные методики

Перспективным направлением лечения является добавление в схему ингибиторов киназы (препарат пазопаниб), которые повышают вероятность выживания после хирургического лечения опухолей яичников.

Группа препаратов таргетной терапии — ингибиторы фермента PARP, который необходим для регуляции клеточного цикла и репликации ДНК. При угнетении этого энзима нарушается размножение опухолевых клеток, что позволяет сократить объем новообразования. Комбинация нескольких лекарств из этой группы оказывает заметную противоопухолевую активность, что подтверждено исследованиями. Поэтому ингибиторы PARP официально одобрены FDA для лечения злокачественных образований яичников.

В последние годы активно разрабатываются методики иммунотерапии, которые основаны на стимуляции иммунной системы пациента для борьбы с раковыми клетками. Под действием биомолекул опухоли и других факторов нарушается активность Т-лимфоцитов, которые не могут распознавать и уничтожать раковые клетки, поэтому задачей врачей является восстановление естественного иммунитета. Для этого вводят моноклональные антитела, препараты стволовых клеток, персонализированные противораковые вакцины.

Динамическое наблюдение после лечения

Контроль состояния женщины после успешно проведенной терапии (без остаточной опухоли) требуется, чтобы вовремя обнаружить возможные рецидивы и метастазы, своевременно начать противорецидивное лечение. Стандартный план обследования женщин, вылечившихся от рака яичников, включает такие методы: 

• исследование крови на маркер СА-125 ежеквартально в течение 2 лет, затем 1 раз в 4 месяца в течение третьего года и далее каждые полгода;
• полный гинекологический осмотр с той же периодичностью, что и забор материала для анализа на СА-125;
• при появлении жалоб или повышении СА-125 внеплановое полное инструментальное обследование органов малого таза, живота и грудной клетки.

Кратность и набор диагностических методов может изменяться в зависимости от агрессивности и гистологического типа рака, ответа на предыдущую терапию, степени риска рецидива и вероятности появления метастазов. Поэтому лечащий врач согласовывает с пациенткой индивидуальный график диспансерного наблюдения.

Классификация

Яичники состоят из разного типа клеток, каждый из которых может подвергаться злокачественной трансформации и давать начало раковой опухоли. В зависимости от исходных клеток, новообразования классифицируют на 4 варианта. Самой распространенной из них является эпителиальная опухоль — собственно рак яичника, которая составляет до 90% в структуре онкологических болезней этого органа.

1. Эпителиальные новообразования имеют несколько гистологических вариантов:
2. Серозные карциномы. Составляют до 70% среди всех злокачественных образований, отличаются длительным бессимптомным течением и высокой степенью агрессивности.
3. Муцинозные карциномы. Слизистые опухоли встречаются намного реже, в общей структуре заболеваемости раком яичников они занимают не более 3%.
4. Светлоклеточный рак. Самый опасный вариант патологии, для которого характерна высокая агрессивность и низкая чувствительность к стандартным цитостатикам.
5. Переходноклеточный рак. Редкий вариант опухоли, который отличается более благоприятным прогнозом и хорошим ответом на терапию.
6. Смешанные карциномы. Под этим термином понимают наличие нескольких гистологических типов ткани в одной опухоли, если каждый из вариантов составляет минимум 10% от общей массы.

Оставшиеся 10% занимают более редкие опухоли, к которым относят стромальные, герминогенные и метастатические новообразования.

Стромальные опухоли (5-7%) возникают из клеток половых тяжей или гранулезных клеток. Они характеризуются невысокой степенью злокачественности, достаточно медленно растут и реже дают метастазы.

Герминогенные новообразования (2-3%) — гетерогенная группа опухолей, которые развиваются из примитивных зародышевых клеток. Пик заболеваемости приходится на юный возраст 15-20 лет. Прогноз относительно благоприятный, поскольку герминогенные разрастания хорошо поддаются конвенциональным методам лечения.

Метастатические новообразования — самая редкая группа онкологии яичников. Они возникают при распространении рака эндометрия и шейки матки, молочной железы, толстого кишечника. Примером является крукенберговский рак, возникающий как осложнение карциномы желудка.

Стадии рака яичников

Для определения степени тяжести заболевания используется международная классификация FIGO (Мировой федерации акушеров-гинекологов), которая была переработана и дополнена в 2014 году. Согласно ей, в клиническом течении рака яичников выделяют 4 стадии, учитывая общепринятые понятия TNM.

На 1 стадии злокачественное новообразование ограничено капсулой яичника, и не распространяется на соседние ткани. При этом бывает 3 варианта (A, B, C), которые зависят от количества пораженных органов, наличия или отсутствия раковых клеток на поверхности капсулы. Врачи стремятся диагностировать болезнь на раннем этапе, что повышает шансы на лечение, но из-за скудности клинической картины выявить патологию на раннем этапе удается только у 20% женщин.

2 стадия характеризуется распространением злокачественного новообразования на соседние ткани. При варианте 2A опухоль поражает только внутренние половые органы, а при прогрессировании до стадии 2B злокачественные клетки имплантируются в прямую кишку, мочевой пузырь и другие ткани, локализованные в малом тазу.

При 3 стадии к поражению одного/двух яичников и тазовых органов присоединяется патология вышележащих отделов брюшной полости и могут формироваться отдаленные метастазы. На 3A стадии метастазы поражают только забрюшинные лимфатические узлы, на 3B в процесс вовлекается серозная оболочка всех этажей брюшной полости, а на 3C - обнаруживаются крупные метастазы (более 2 см в диаметре), либо поражение паренхиматозных органов — печени, селезенки.

4 стадия выставляется в диагнозе при наличии у пациентки отдаленных метастазов (помимо брюшины и забрюшинных лимфоузлов). При этом размеры и локализация опухоли не имеют значения. На этапе 4A у больной диагностируется карциноматозный плеврит, а на этапе 4B возможны множественные метастазы в паренхиматозные органы и лимфатические узлы по всему телу.

Клинические данные демонстрируют, что чаще всего опухоли гонад определяют на 3 стадии (58%), когда уже произошло обширное карциноматозное поражение брюшной полости. Рак на I стадии диагностируют у 20% женщин, на IV — у 17%, на II — только у 5% пациенток.

Осложнения

Основная опасность рака яичников заключается в высоком риске лимфогенного, контактного и гематогенного метастазирования, в результате чего злокачественные очаги возникают в других органах и нарушают их работу. Первые метастазы развиваются в брюшине и забрюшинных лимфатических узлах, а отдаленные очаги могут быть в легких, костях, печени, почках и других органах.

На фоне канцероматоза брюшины нарушается ее всасывательная и выделительная функция, поэтому у пациенток развивается асцит. Состояние ухудшается на фоне портальной гипертензии, которая является еще одним осложнением. Поражение вен сопровождается тромбозом, тромбофлебитом. На фоне паранеопластического синдрома иногда возникает системный васкулит.

Большую опасность представляет раковая кахексия — закономерное следствие роста злокачественных клеток, для чего они используют питательные вещества организма хозяина. В тяжелых случаях происходит снижение веса на 10-20% и более от исходной массы тела.

Часто у женщин возникают психические расстройства. Они не только нарушают качество жизни, но и увеличивают смертность от онкопатологии. Исследование, в котором врачи проанализировали данные 7 тысяч женщин, показало: в первые 2 года после установления диагноза у пациенток с раком яичников 3 раза повышается риск депрессии, в 6 раз – риск расстройств адаптации. В случае психических расстройств увеличивается общий срок госпитализации и снижается эффективность лечения.

Прогноз

Несмотря на разработку инновационных схем лечения, 5-летний уровень выживаемости при раке яичников остается низким — не более 49%. Прогноз для женщины тесно связан со стадийностью процесса (по FIGO), и составляет:

на I ст. — до 79-87%;

на II ст. — не более 57-67%;

на III ст. — на уровне 25-41%;

на IV ст. — всего 11%.

На конференции в 2020 году сотрудники American Association for Cancer Research представили данные, которые доказывают положительное влияние гиполипидемических препаратов (статинов) на исход рака яичников. Исследования проводились с 1995 по 2015 год с участием около 10 тыс. женщин старше 18 лет с диагностированными новообразованиями гонад. По результатам установлено, что смертность среди пациенток, принимавших статины, на 40% меньше, чем в контрольной группе. При этом эффективность препаратов не зависела от возраста, методов лечения и подтипа онкологического заболевания.

Профилактика

Учитывая вероятные причины злокачественных опухолей яичников, врачи разрабатывают неспецифические меры профилактики онкологии:

• своевременную диагностику и лечение гинекологических заболеваний;
• поощрение женщин к рождению ребенка и продолжительному сохранению грудного вскармливания;
• применение оральных контрацептивов (доказано, что их использование в течение 5 лет и более снижает риск онкологии);
• контроль массы тела и липидного спектра крови;
• ежегодные медицинские осмотры у гинеколога с выполнением УЗИ органов малого таза.

Специфические превентивные меры включают исследование гена BRCA у здоровых молодых женщин, чтобы определить риск возникновения опухолей яичников в будущем. Критерии направления пациентки на профилактическое исследование:

• 3 и более случаев онкологии яичников или молочной железы среди близких родственников, при этом хотя бы один случай в возрасте младше 50 лет;
• 2 случая рака грудной железы в семье, если они диагностированы у пациентов младше 40 лет;
• сочетание рака груди у мужчины и злокачественной опухоли молочной железы у женщины, если оба они являются кровными родственниками пациентки.

При выявлении гена BRCA самым надежным методом профилактики является двусторонняя сальпингоофорэктомия в возрасте 35-40 лет при наличии BRCA1, в возрасте 40-45 лет — при носительстве BRCA2. Из-за высокой травматичности операции и необходимости заместительной гормональной терапии, этот метод пока не получил широкого распространения.

Статья подготовлена по материалам:

Shannon M Grabosch, MD; Chief Editor: Yukio Sonoda, MD. Ovarian Cancer Staging.
https://emedicine.medscape.com/article/2007140-overview

Jonathan S. Berek  Sean T. Kehoe  Lalit Kumar  Michael Friedlander. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. International Journal of Gynecology & Obstetrics. https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijgo.12614

Andrew E Green, MD; Chief Editor: Yukio Sonoda, MD. Ovarian Cancer.
https://emedicine.medscape.com/article/255771-overview

Andrew E Green, MD; Chief Editor: Yukio Sonoda, MD. Ovarian Cancer Treatment & Management.
https://emedicine.medscape.com/article/255771-treatment

V Lavoue, C Huchon. Management of epithelial cancer of the ovary, fallopian tube, and primary peritoneum. Long text of the Joint French Clinical Practice Guidelines issued by FRANCOGYN, CNGOF, SFOG, and GINECO-ARCAGY, and endorsed by INCa. Part 1: Diagnostic exploration and staging, surgery, perioperative care, and pathology. J Gynecol Obstet Hum Reprod.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30936027/