Гранулезоклеточные опухоли

• Причины появления
• Механизм развития
• Стадии
• Симптомы
• Возможные осложнения
• Методы диагностики
• Лечение
• Выживаемость пациентов

Гранулезоклеточные опухоли яичников – самые частые гормонопродуцирующие новообразования этих органов, которые относятся к к новообразованиям полового тяжа яичников и входят в состав группы гранулезостромальноклеточных опухолей. Они нечасто встречаются относительно других злокачественных образований – примерно 5% от всех опухолей. В 90% они выявляются на 1 стадии и успешно излечиваются. Обычно достаточно хирургической операции, которая в репродуктивном возрасте может быть органосохраняющей. Реже врачам приходится прибегать к химиотерапии, облучению, гормональной терапии.

Причины гранулезоклеточных опухолей

Гранулезоклеточные образования бывают ювенильного и взрослого типа. Взрослый тип встречается чаще: на него приходится 95% случаев. Эти новообразования появляются в 40-60 лет. Ювенильные встречаются в 5% случаев, они появляются в основном до 10 лет.

Ювенильные образования имеют дисэмбриогенетическое происхождение. Это результат нарушения внутриутробного развития. Взрослые чаще всего развиваются на фоне эндокринных расстройств.

Патогенез

Гранулезоклеточные опухоли растут из гранулезных клеток, тека-клеток и фибробластов стромы яичников. Вначале они ограничены яичником, но затем проникают за пределы капсулы органа и распространяются по брюшине. На поздних стадиях появляются лимфогенные и гематогенные метастазы – в лимфоузлах и отдаленных органах.

Гранулезоклеточные новообразования могут продуцировать:

• стероиды – чаще эстрогены, реже прогестерон или андрогены;
• гликопротеидные гормоны – ингибины, антимюллеров гормон.

Большинство новообразований медленно растут и редко метастазируют. Хотя после лечения случаются рецидивы, обычно они протекают без метастазирования. Кроме того, для метастатических очагов не характерен инвазивный рост с разрушением здоровых тканей, что делает возможным безопасное удаление метастазов.

Классификация

По стадиям болезнь классифицируют так же, как рак яичников:

• 1 стадия – опухоль в пределах яичников.
• 2 стадия – распространение на малый таз.
• 3 стадия – распространение по брюшине и метастазы в лимфоузлах.
• 4 стадия – метастазы в отдаленных органах и лимфоузлах за пределами брюшной полости.

Симптомы гранулезоклеточной опухоли

В 75% случаев гранулезоклеточные опухоли вырабатывают эстрогены, поэтому у женщин с этими образованиями вовремя не наступает менопауза. Кроме того, возможно возобновление менструального цикла, если ранее менопауза уже наступила. У детей с этими типами образований часто происходит преждевременное половое созревание.

Если новообразование вырабатывает андрогены, то у женщины развиваются вторичные половые признаки по мужскому типу. У неё на лице начинают расти волосы, грубеет голос, уменьшаются молочные железы и т.д. Но лишь небольшое количество гранулезоклеточных образований продуцируют мужские гормоны, поэтому такие симптомы встречаются редко.

Другие проявления опухолевого процесса:

• боль в животе;
• увеличение объема живота за счет асцита;
• затрудненное мочеиспускание;
• запоры.

Осложнения

Заболевание может вызывать такие осложнения:

• разрыв капсулы опухоли – проявляется сильной болью в животе, приводит к кровотечению, ухудшает прогноз опухолей взрослых типов;
• плеврит – воспаление плевры с накоплением жидкости в плевральной полости, результат распространения опухолевого процесса;
• перекрут яичника – чаще происходит у детей и молодых женщин, приводит к ухудшению кровоснабжения и отмиранию тканей органа.

Диагностика гранулезоклеточных опухолей

В 90% случаев поводом для обращения к врачу становятся симптомы, связанные с гормональными расстройствами:

• длительные и обильные менструации;
• нерегулярные или отсутствующие менструации (при усиленной выработке ингибина, реже – прогестерона);
• межменструальные кровянистые выделения из половых путей;
• менструальные кровотечения в менопаузе;
• нагрубание молочных желез.

Для ранней диагностики, определения прогноза и мониторинга лечения используют анализы крови на маркеры опухоли:

• ингибины;
• антимюллеров гормон;
• эстрадиол;
• фолликулостимулирующий гормон;
• СА-125 (для дифференциальной диагностики с эпителиальным раком);
• по показаниям: тестостерон, прогестерон.

УЗИ – основной метод медицинской визуализации для диагностики объемных образований яичников. Его используют как исследование первой линии. УЗИ позволяет обнаруживать большинство опухолей, а также различает плотные (солидные) образования от полостных (кистозных).

Для уточнения диагноза используют такие методы:

Компьютерная томография – для определения прорастания опухоли в соседние органы и выявления увеличенных лимфоузлов.

Ирригоскопия (рентген с бариевой клизмой) или колоноскопия, чтобы проверить, не распространилось ли образование на кишечник;

МРТ – при подозрении на метастазы в центральную нервную систему;

Рентген грудной клетки – позволяет увидеть плевральный выпот, если опухоль метастазировала в легкие.

ПЭТ – используется при подозрении на отдаленные метастазы, например при сильном повышении уровня онкомаркеров. Врачи вводят радиоактивное вещество в организм и сканируют всё тело, чтобы выявить очаги накопления радионуклида в опухолевой ткани.

Лапароскопия – только при необходимости точного определения стадии заболевания до выполнения лечебной операции. Врач делает небольшой разрез на животе и вводит тонкую трубку с видеокамерой, с помощью которой осматривает брюшную полость изнутри.

Биопсия – проводится только при неоперабельных образованиях. Такие встречаются редко, так как гранулезоклеточные опухоли яичников лечат хирургическим методом даже на последней стадии. Биопсия выполняется во время лапароскопии или с помощью введенной через кожу иглы.

Лапароцентез – применяется у женщин с асцитом. Через прокол на животе врачи удаляют накопившуюся в брюшной полости жидкость и исследуют её для выявления клеток опухоли.

Лечение гранулезоклеточной опухоли яичника

На 1 стадии для излечения заболевания достаточно хирургической операции. При высоком риске рецидива требуется наблюдение, чтобы вовремя выявить рецидивную опухоль. На 2 стадии и выше необходима химиотерапия после операции. Реже для лечения гранулезоклеточных новообразований используют лучевую и гормональную терапию.

Хирургическое лечение

Объем хирургического лечения зависит от распространенности онкологического заболевания, возраста женщин и наличия репродуктивных планов.

Так как большинство образований не агрессивные, на 1А стадии у молодых женщин проводят органосохраняющее лечение. Врачи удаляют только один яичник с фаллопиевой трубой на стороне поражения. Матка и придатки на другой стороне сохраняются.

При местнораспространенном процессе требуется циторедуктивная операция. Врачи удаляют матку, придатки, большой сальник, а также все видимые опухолевые очаги, которые появляются в результате распространения новообразования по брюшине.

В запущенных случаях могут появляться гематогенные метастазы, которые проникают в другие органы через кровь. Они определяются в легких, печени, головном мозге. Даже в этих ситуациях хирургическое лечение обеспечивает хорошие результаты. Обычно метастазы окружены капсулой и растут очень медленно. Их можно удалить во время комбинированной операции.

Варианты циторедукции при гранулезоклеточных новообразованиях:

• полная – удаление всех опухолевых очагов;
• оптимальная – остаются очаги не более 1 см;
• субоптимальная – остаются опухолевые очаги более 1 см.

Лучшие показатели выживаемости наблюдаются при полной циторедукции. Десятилетняя выживаемость пациентов достигает 77%. Если же она выполнена в оптимальном объеме, то десятилетняя выживаемость снижается до 20%.

Химиотерапия

Химиотерапию используют в таких случаях:

• после операции – для снижения риска рецидива;
• при неоперабельном новообразовании, для контроля опухоли и отдаленных метастазов;
• перед удалением опухоли (индукционная химиотерапия), для уменьшения размеров опухолевых очагов.

Чаще всего лечение начинают с операции, и большинству пациентов после неё не требуется химиотерапия. На 1 стадии её проводят только при высоком риске рецидива. Начиная со 2 стадии, адъювантная химиотерапия рекомендована всем пациентам.

Врачи используют такие схемы:

• PVB (цисплатин-винбластин-блеомицин);
• САР (циклофосфан-доксорубицин-цисплатин);
• ВЕР (блеомицин-этопозид-цисплатин);
• РVC (цисплатин-винбластин-циклофосфан).

Лучевая терапия

Гранулезоклеточные новообразования обладают невысокой чувствительностью к радиации, поэтому лучевая терапия не считается методикой первого выбора. Её эффективность – около 50%.

К лучевой терапии прибегают в таких случаях:

• подавление рецидивных опухолей, если невозможно их хирургическое удаление;
• контроль единичных метастазов, которые нельзя удалить хирургическим методом.

Гормональная терапия

Гормонотерапию обычно используют в запущенных стадиях заболевания. Врачи назначают такие препараты:

• агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ);
• антиэстрогены;
• ингибиторы ароматазы.

Гормональная терапия целесообразна только при новообразованиях, которые продуцируют эстрогены. Цель лечения: снизить влияние эстрогенов на опухолевые клетки, чтобы уменьшить темпы прогрессирования заболевания. При новообразованиях яичников гормонотерапия менее эффективна, чем при раке молочной железы или эндометрия, поэтому она используется реже, в основном – в ситуациях, когда исчерпаны другие возможности терапии.

Наблюдение и лечение рецидивов

Многим женщинам требуется наблюдение для своевременного обнаружения рецидива после первичного лечения. Оно необходимо в таких случаях:

• 2 стадия заболевания и выше;
• 1 стадия, если опухоль более 10 см, имеет низкую степень дифференцировки, высокий митотический индекс или произошел разрыв капсулы.

Лучший способ ранней диагностики рецидива – анализы крови на гормоны. При повышении уровня маркеров женщину обследуют для выявления рецидивной опухоли.

Варианты лечения в таких ситуациях:

• повторная операция;
• радиотерапия;
• химиотерапия и гормональная терапия.

Прогноз

Гранулезоклеточные опухоли яичников менее агрессивны, чем рак (эпителиальные новообразования). Они медленнее растут и позже метастазируют. К тому же, за счет выработки гормонов они рано дают симптомы, поэтому обычно обнаруживаются на ранней стадии.

Пятилетняя выживаемость пациентов:

• локализованная стадия – 98%;
• местнораспространенная форма – 89%;
• метастатическая стадия – 60%;
• общий показатель по всем стадиям – 88%.

Если гранулезоклеточная опухоль не вырабатывает гормоны, это говорит о том, что степень её дифференцировки низкая. У таких женщин прогноз хуже, так как новообразование обладает высокой степенью злокачественности, и к тому же обнаруживается на более поздней стадии.

Другие неблагоприятные прогностические факторы, которые определяются по результатам исследования операционного материала:

• выраженный ядерный атипизм;
• большая площадь некрозов (участков отмирания опухоли);
• опухолевые эмболы в сосудах;
• прорастание в крупные сосуды.

Прогноз лучше при ювенильной форме заболевания, которая в 97% случаев развивается до 30 лет. 90% этих новообразований обладают низкой степенью злокачественности, по 5% – промежуточной и высокой. Рецидивы после удаления встречаются крайне редко. Если опухоль рецидивирует, то обычно в первые 3 года после операции.

При взрослой форме рецидивы встречаются чаще. Для гранулезоклеточных образований характерны поздние рецидивы, две трети которых возникают через 5 лет и позже после проведения хирургического вмешательства. Поэтому пролеченным женщинам требуется длительное наблюдение, чтобы своевременно выявить и вылечить вернувшееся заболевание. В литературе описан случай рецидива гранулезоклеточного новообразования через 37 лет после первичного лечения.

Статья подготовлена по материалам:

Ovarian granulosa cell tumor: clinical features, treatment, outcome, and prognostic factors / The American Journal of the Medical Sciences, 2014

Granulosa Cell Tumor of the Ovary: A Retrospective Study of 31 Cases and a Review of the Literature / International Journal of Surgical Oncology, 2018

Гранулезоклеточные опухоли яичников: диагностика и лечение / Онкогинекология, 2014