Болезнь Берже

• Причины развития
• Патогенез
• Типы и виды
• Основные проявления
• Возможные осложнения
• Методы диагностики
• Возможности лечения
• Критерии прогноза
• Стоимость лечения
• Клиники Бельгии

Болезнь Берже (IgA нефропатия) — это аутоиммунное заболевание почек, при котором IgA, белок, предназначенный для защиты организма от посторонних патологических агентов, накапливается в почках и повреждает их. Это ухудшает их функцию фильтрации. В результате почки начинают пропускать такие вещества, как кровь и белок, в мочу. Это одна из самых распространенных причин  гломерулонефрита  в мире

Заболеваемость болезнью Берже разная в разных географических регионах. Так  IgA нефропатия наблюдается примерно в 40% всех биопсий, проводимых при гломерулонефритах в Азии. И только в 20% случаев гломерулонефрита в Европе и 10% в Северной Америке. 

IgA нефропатия может развиваться в любом возрасте, но наиболее часто встречается на втором и третьем десятилетиях жизни. Возраст 80% пациентов на момент постановки диагноза 16-35 лет. Болезнь Берже у детей младше 10 лет встречается редко.

Считается, что это расстройство в большинстве случаев протекает доброкачественно. Тем не менее, многие пациенты подвержены риску медленного прогрессирования с переходом в ТПН (Терминальная почечная недостаточность), которое развивается примерно у 15% пациентов к 10 годам и 20% к 20 годам. Хотя этот процент зависит от того, как своевременно диагностируется заболевание.

Хотя болезнь Берже — это ограниченное несистемное заболевание почек, многие системные заболевания связаны с отложением мезангиального почечного IgA. В первую очередь это тромбоцитопеническая пурпура Шенлейна-Геноха, а также такие болезни, как системная красная волчанка, герпетиформный дерматит и анкилозирующий спондилит.

Причины

IgA нефропатия — сложное полигенное заболевание. Есть много внутренних и внешних факторов, которые способствуют развитию этого заболевания.

По невыясненным пока причинам организм пациентов с нефропатией IgA создает аномальные белки IgA, которые организм распознает как чужеродные. В результате организм атакует их, что приводит к образованию кластеров белков, называемых иммунными комплексами. Эти иммунные комплексы откладываются в почках и вызывают их повреждения. Этот патологический механизм лежит в основе аутоиммунной природы болезни Берже.

Большинство случаев IgA-нефропатии — идиопатические, но развитию или обострению заболевания часто предшествует инфекция дыхательных путей. Сообщалось о связи с некоторыми бактериями, такими как Haemophilus parainfluenzae . 

Патофизиология

Полагают, что в основе болезни Берже лежит аномальная продукция поликлонального иммуноглобулина А (IgA)возникающая вследствие посттрансляционного дефекта гликозилирования. Это ненормальное гликозилирование нарушает выделение из кровотока циркулирующих молекул IgA, а также предрасполагает их отложение в почках.

Они могут действовать как аутоантигены, которые запускают выработку специфических для аутоантител и образование иммунных комплексов, которые откладываются в клубочках почки. Затем они вызывают повреждение клубочков за счет высвобождения провоспалительных цитокинов, секреции хемокинов и, как следствие, миграции макрофагов (Т-киллеры) в почку.

Депонированный IgA представляет собой преимущественно полимерный IgA1, который в основном вырабатывается иммунной системой слизистых оболочек. Связь некоторых случаев болезни Берже с синдромами, которые поражают дыхательные пути или желудочно-кишечный тракт, такими как целиакия, привела к предположению, что IgA-нефропатию можно считать заболеванием иммунной системы слизистой оболочки. Эта концепция также подтверждается клиническими наблюдениями — гематурия ухудшается во время или после инфекций верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта.

Роль системы комплемента в патогенезе IgA нефропатии является спорным. Хотя IgA-антитела не могут активировать комплемент посредством классического пути, исследования показали, что комплемент может активироваться альтернативным путем.

Классификация

MEST

Оксфордская классификация IgA-нефропатии (MEST), опубликованная в 2009 году, включает четыре гистологических признака, которые определены независимыми предикторами клинического исхода. Рабочая группа классификации нефропатии IgA добавила фактор образования полулуний в клубочках (серповидный гломерулонефрит) к оксфордской классификации, чтобы сформировать оценку MEST-C. 

Особенности, которые определяют оценку MEST-C

• М — мезангиальная гиперцеллюлярность, определяемая как более четырех мезангиальных клеток в любой мезангиальной области клубочка: М0 - мезангиальная гиперцеллюлярность в <50% клубочков; M1 ≥50%
• E — Эндокапиллярная пролиферация, определяемая как гиперцеллюлярность из-за увеличенного количества клеток в клубочковом капиллярном просвете: E0 - отсутствие гиперцеллюлярности; E1 - гиперцеллюлярность в любом клубочке
• S — Сегментарный гломерулосклероз, определяемый как адгезия или склероз в части клубочкового пучка: S0 - отсутствие сегментарного гломерулосклероза, S1 - наличие сегментарного гломерулосклероза при любом гломерулусе
• T — трубчатая атрофия/интерстициальный фиброз, определяемая как предполагаемый процент площади коры, показывающий трубчатую атрофию или интерстициальный фиброз, в зависимости от того, что больше: T0 составляет 0-25%; Т1 составляет 25-50%; Т2> 50%
• C — полулуния в клубочках: C0 (без полулуний), C1 (полулуния менее чем в одной четверти клубочков) и C2 (полулуния более чем в одной четверти клубочков).

Клиническое значение отдельных особенностей MEST-C:

• М1 — худшие результаты, чем М0;
• E1 — хуже выживаемость почек у пациентов без иммуносупрессии и улучшение почечной выживаемости с иммуносупрессией;
• S1— Предсказание худших результатов;
• T— самый сильный предиктор худших результатов;
• C1 — Предсказание худших результатов, если не установлена иммуносупрессия, но не при использовании иммуносупрессии; C2 предсказывает худшие результаты независимо от иммуносупрессии.

Клиническая классификация

IgA нефропатия бывает первичная (идиопатическая) или вторичная (связанная с некоторым другим известным состоянием).

Первичная IgA нефропатия может проявляться по разному — от почти бессимптомных нарушений мочеиспускания до острой почечной недостаточности. Сейчас выделяются пять клинических типов проявления первичной болезни Берже.

1. Наиболее частым проявлением (приблизительно 60-80%) IgA нефропатии становится бессимптомное микроскопическое нарушение мочеиспускания с одним или несколькими эпизодами перемежающейся гематурии. Рецидивирующая макроскопическая гематурия, часто связанная с инфекцией верхних дыхательных путей (вирусный фарингит), считается признаком детской нефропатии IgA. Гематурия обычно безболезненная. Артериальное давление может быть в пределах контрольного диапазона или повышенным. Функция почечного клиренса находится в пределах допустимого диапазона или снижена.
2. Вторым наиболее распространенным проявлением (приблизительно 26%) становится бессимптомная микроскопическая гематурия с легкой протеинурией, гипертонией или снижением функции почечного клиренса.
3. Острая форма почечной недостаточности (приблизительно 12%) с тяжелой протеинурией, нормальной или низкой функцией клиренса и нормальным или высоким кровяным давлением — третья по частоте.
4. Нефротический синдром может быть первичным проявлением у 10% пациентов.
5. Редко IgA нефрология может проявляться как острый серповидный гломерулонефрит с олигурией, отеком и гипертонией.

Вторичная IgA нефропатия. В этом случае отложение IgA в почках происходит из-за другого клинического состояния. В этом случае обычно присутствуют признаки и симптомы этого состояния, нехарактерные для изолированного поражения почек.

Симптомы болезни Берже

Пациенты с диагнозом болезнь Берже, симптомы долгое время могут не испытывать. У них может наблюдаться стойкая микроскопическая гематурия с протеинурией и часто гипертонией. Такое начало заболевания встречается в основном у взрослых. В таких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, и ремиссия встречается редко. 

Симптоматические проявления у пациентов с IgA нефропатией включают:

• эпизодическая грубая гематурия;
• быстро прогрессирующий гломерулонефрит (иногда воспринимается как поздняя форма болезни, такие  пациенты могут быстро перейти к заместительной почечной терапии);
• нефротический синдром — более 3,5 г протеинурии с отеком, гипоальбуминемией, гипертонией и гиперлипидемией;
• хроническая почечная недостаточность (хпн);

Эпизодическая грубая гематурия при нефропатии IgA имеет определенные особенности.

• 80%  этих эпизодов связаны с инфекциями верхних дыхательных путей, главным образом острый фаринготонзиллит. Эта синхронная связь фарингита и макроскопической гематурии была названа синфарингитическим нефритом.
• Полная гематурия обычно появляется одновременно или в течение первых 48-72 часов после начала инфекции, сохраняется менее 3 дней, и примерно у трети пациентов сопровождается болью в пояснице, вероятно, из-за почечного капсульного отека
• Проявляется в основном у детей и молодых людей
• Очень часто самостоятельно переходит в состояние ремиссии.

Осложнения

Главное осложнение болезни Берже — развитие терминальной почечной недостаточности (ТПН). В этом состоянии пациент нуждается в проведении регулярного гемодиализа, для того чтобы продолжать жить.

В качестве варианта лечения этого осложнения иногда рассматривается вопрос о трансплантации почки, но ее результаты, как правило, непродолжительны. Все патологические проявления заболевания возвращаются в течение года-двух.

Лучшая тактика  — проводить адекватное постоянное лечение для предупреждения развития конечной фазы почечной недостаточности.

Диагностика

При подозрении на болезнь Берже диагностика основана на анализе мочи и биопсии почки. 

Анализ мочи демонстрирует гематурию, дисморфные эритроциты и протеинурию. Биопсия почки и иммуногистологическое исследование подтверждают диагноз. Световая микроскопия может показать очаговую или диффузную мезангиальную пролиферацию и увеличение мезангиального матрикса. 

При распространенном заболевании можно обнаружить интерстициальный фиброз с канальцевой атрофией. Электронная микроскопия показывает электронно-плотные отложения IgA в мезангии. 

Иммунофлуоресцентная микроскопия показывает типы отложений иммуноглобулинов (в основном IgA, но также IgG и IgM) в стенках мезангиума и капилляров. C3 и C4 обычно выявляются при C4d, что указывает на плохой прогноз с прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности. Уровень сывороточного IgA не имеет клинического значения.

Лечение болезни Берже

При диагнозе болезнь Берже лечение проводится в двух основных направлениях:

Неиммуносупрессивная терапия — лечение препаратами, которые направлены на коррекцию отрицательных проявлений заболевания и снижение прогрессирования заболевания.

Иммунодепрессивная терапия — лечение препаратами, которые направлены на уменьшение уровня повреждения клубочков почек и воспаления.

Используемые неиммуносупрессивные лекарственные средства представляют собой ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Они помогают предотвратить прогрессирование заболевания за счет уменьшения количества белка, который фильтруется через поврежденный клубочек и попадает в мочу, а также за счет снижения кровяного давления.

В качестве иммуносупрессивных препаратов чаще всего используются кортикостероиды. Они уменьшают воспаление, ограничивая воспалительный ответ. Также по достижении определенной фазы прогрессирования назначаются курсы циклофосфамида или азатиоприн.

Некоторым пациентам также назначаются статины для снижения уровня холестерина и уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Лечение в Бельгии и возможные результаты

Лечение болезни Берже в Бельгии базируется на восьми принципах сформированных Европейским обществом нефрологии.

1. Лечение IgA-нефропатии у любого отдельного пациента должно быть индивидуально адаптировано к его состоянию, учитывая противоречивые результаты многих исследований этого заболевания. 
2. Всем пациентам следует назначать поддерживающую терапию с помощью блокады ренин-ангиотензиновой системы и диетического ограничения натрия.
3. Тонзиллэктомия подходит только для пациентов с рецидивирующими инфекциями миндалин.
4. Контроль протеинурии приоритетен, поскольку существует линейная связь между тяжестью протеинурии и снижением предполагаемой скорости клубочковой фильтрации (СКФ). 
5. Использование иммуносупрессии должно быть определено с учетом скорости прогрессирования, сопутствующих заболеваний и наличия тревожных признаков при биопсии. 
6. В настоящее время, кортикостероиды наиболее предпочтительный вариант иммуносупрессивной терапии, поскольку есть много доказательств в пользу их применения. Однако стероиды не желательно назначать курсами длительностью более 6 месяцев.
7. Циклофосфамид следует назначать для быстро прогрессирующего серповидного гломерулонефрита. Большинство нефрологов согласны с тем, что не используют иммуносупрессию, когда СКФ (скорость клубочковой фильтрации) составляет менее 30 мл/мин/1,73 м². 
8. Иммуносупрессии определенно следует избегать, когда биопсия показывает большие количества интерстициального фиброза и канальцевой атрофии. 

Исследование поддерживающей и иммуносупрессивной терапии для лечения прогрессирующей нефропатии IgA (STOP-IgAN) показало, что через 3 года полная клиническая ремиссия наступила у 5% пациентов в группе поддерживающей терапии по сравнению с 17% пациентов, получавших иммуносупрессию стероидами плюс циклофосфамид с последующим азатиоприном. Тем не менее, не было значительного различия в годовом снижении рСКФ между двумя группами, и пациенты в группе иммуносупрессии с большей вероятностью испытывали значительные побочные эффекты (тяжелые инфекции, нарушение толерантности к глюкозе и увеличение массы тела более чем на 5 кг в первый год лечения). Авторы отмечают, что результаты исследования не распространяются на пациентов, у которых протеинурия составляла > 3,5 г/сут. 

Кокрейновский обзор иммуносупрессивной терапии IgA-нефропатии в 2015 году показал, что кортикостероидная терапия может снизить риск прогрессирования заболевания почек, протеинурии, удвоения уровня креатинина в сыворотке и необходимости диализа или трансплантации. Тем не менее, аналитики пришли к выводу, что оптимальное лечение нефропатии IgA остается неопределенным, и необходимы более крупные контролируемые исследования.

Фаза 2b исследования NEFIGAN продемонстрировала снижение среднего соотношения белок/креатинин в моче на 24% у пациентов, получавших новую рецептуру с целевым высвобождением перорального будесонида, которая доставляет лекарственное средство в дистальный отдел подвздошной кишки. Будесонид 16 мг / день, добавленный к оптимизированной блокаде ренин-ангиотензинной системы, снижает протеинурию примерно на 30% по сравнению с плацебо. Авторы приходят к выводу, что результаты подтверждают гипотезу о том, что иммунная дисфункция слизистой оболочки играет важную роль в патогенезе нефропатии IgA.

Прогноз и профилактика

 При диагнозе болезнь Берже, прогнозы — вещь очень индивидуальная. Хотя IgA-нефропатия обычно протекает доброкачественно, терминальная почечная недостаточность развивается у 15-20% пациентов в течение 10 лет после начала заболевания и примерно у 25-30% пациентов к 20 годам. 

Прогноз для конкретного пациента строится на определении клинических и гистологических особенностей, связанных с прогрессированием до ТПН. 

Согласно оксфордской классификации, следующие параметры обеспечивают прогностическую информацию: мезангиальная гиперцеллюлярность, эндокапиллярная гиперцеллюлярность, сегментарный гломерулосклероз и канальцевая атрофия. Плохой прогноз связан со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл в минуту, протеинурией более 0,5 г в день, гипертонией более 140/90 мм рт.ст., более 50% клубочков, пораженной мезангиальной гиперцеллюлярностью. 

Другими прогностическими гистологическими факторами, указывающими на прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности, будут:

• наличие сегментарного гломерулосклероза;
• интерстициальный фиброз;
• эндокапиллярная пролиферация.  

Фактически, IgA нефропатия становится основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности, вторичной по отношению к первичной болезни клубочков.

Дополнительные предикторы плохих почечных исходов включают:

• высокий уровень креатинина в сыворотке (> 120 ммоль / л) при презентации;
• канальцевая атрофия при биопсии почки;
• окрашивание c4d при биопсии.

Цены на лечение

Стоимость курса лечения болезни Берже в клинике за рубежом зависит в первую очередь от стоимости размещения в конкретном медицинском центре.

Цены на лекарственные препараты, используемые при этом заболевании примерно одинаковы в большинстве развитых стран. А вот стоимость пребывания в университетской клинике в Бельгии будет ниже на 30-40% чем в соседней Германии или Франции, и на 40-60% ниже, чем в клинике Израиля или США.

Клиники Бельгии

• Университетская клиника Сен-Люк.
• Университетская клиника Сен-Пьер.
• Региональный медицинский центр «Цитадель».
• Медицинский центр Имени Жоржа Брюгманна.
• Университетская клика Лювена.

 Статья подготовлена по материалам:

1. Author: Sohail Abdul Salim, MD, FASN, FACP; Chief Editor: Vecihi Batuman, MD, FASN «IgA Nephropathy»

https://emedicine.medscape.com/article/239927

2. Naimeh Tashakkorinia; Maria E. Tudor. «Berger Disease»

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499998/

3.  Lawrence Slapcoff, MD, CM Candidate, McGill University School of Medicine, and Daniel C. Cattran, MD, Division of Nephrology, Department of Medicine, University Health Network, University of Toronto  «IgA Nephropathy»

https://rarediseases.org/rare-diseases/iga-nephropathy/