Гормонотерапия РМЖ

Гормональная (эндокринная) терапия рака молочной железы – метод лечения, направленный на удаление источника гормонов, подавления их выработки или блокирования воздействия на органы-мишени. Она проводится у женщин с гормоночувствительными опухолями, имеющими рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Гормонотерапия используется на всех стадиях опухолевого процесса, от рака на месте (стадия 0) до метастатической карциномы (стадия 4).

Что такое гормональная терапия

Гормональная терапия – это влияние на гормональный фон с целью уменьшения опухолевого роста.

Гормоны стимулируют деление клеток. Если опухоль молочной железы имеет гормональные рецепторы, то при высоком уровне половых гормонов в крови она растет гораздо быстрее. Если же гормонов нет или их очень мало, происходит атрофия как доброкачественных, так и злокачественных тканей груди.

Устранить влияние гормонов можно двумя механизмами:

  • уменьшить их продукцию;
  • уменьшить степень влияния на организм присутствующих в организме гормонов.

Продукция женских половых гормонов обеспечивается преимущественно яичниками. Кроме того, они образуются в надпочечниках, а в жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены (мужских половых гормонов в женские). Регулируется гормональный фон гипофизом.

Воздействовать на все эти органы врачи могут двумя методами:

  • физическое удаление или разрушение радиацией органов, вырабатывающих гормоны;
  • подавление их функции препаратами.

В онкологии также используют препараты, уменьшающие действие гормонов на органы-мишени. Они блокируют или разрушают рецепторы эстрогенов, а также уменьшают активность фермента, который превращает андрогены в эстрогены.

Показания к назначению гормональной терапии

Показанием к назначению считается наличие одновременно двух условий:

  • гормоноположительная опухоль (определены рецепторы к эстрогенам и прогестерону);
  • размер инвазивного компонента опухоли более 0,5 см.

Кроме того, даже на стадии 0, а также на 1 стадии с размером новообразования менее 0,5 см вопрос о гормонотерапии может быть рассмотрен. Он решается индивидуально, исходя из риска появления других опухолей в той же или другой молочной железе.

Таким образом, гормональную терапию получают большинство женщин с раком груди. Обычно она продолжается 5 лет, а иногда и до 10 лет.

Виды гормонотерапии

Гормонотерапия предполагает использование преимущественно медикаментозных методов. Реже используются хирургические методы и радиотерапия.

Варианты эндокринной терапии:

Овариэктомия. Хирургическая операция по удалению яичников. Цель операции – снижение выработки эстрогенов. Методика эффективна только у женщин репродуктивного возраста. После менопаузы яичники и так не работают, поэтому в их удалении нет смысла.

Лучевая кастрация. Современные методы лучевой терапии значительно безопаснее, чем во времена первого использования этого метода в первой половине ХХ века. Врачи наводят радиацию на яичники очень точно, разрушая их клетки. Однако метод не считается стандартом лечения. Его используют только тем, кому требуется выполнение овариэктомии, но к этой операции имеются медицинские противопоказания. Если после хирургической кастрации эффект наступает сразу, то после облучения яичников их функция угасает постепенно, в течение 1-2 месяцев.

Адреналэктомия и гипофизэктомия. Операции по удалению надпочечников и гипофиза имеют только историческое значение. Их делали в середине ХХ века, но сейчас не применяют из-за большого количества осложнений. Эти органы выделяют большое количество важных гормонов, поэтому их отсутствие приводит к значительным метаболическим нарушениям.

Медикаментозная гормонотерапия. Самый часто используемый вариант лечения. Назначение препаратов требуется даже женщинам в постменопаузе или с удаленными яичниками, так как женские половые гормоны продолжают вырабатываться в надпочечниках и образуются в жировой ткани из андрогенов.

Какие препараты используют

таблетки и капсулы

Для лечения большинства пациентов используют антиэстрогены или ингибиторы ароматазы (в зависимости от возраста и функции яичников), иногда в сочетании с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Значительно реже, только при неэффективности других видов гормонотерапии в запущенной стадии рака, применяют прогестины, андрогены и эстрогены.

Антиэстрогены. Изначально разработаны как средства для контрацепции. Но позже обнаружилось, что они блокируют рост опухолей молочной железы за счет блокады гена, отвечающего за пролиферацию клеток. Самый популярный антиэстроген называется тамоксифен. В настоящее время его используют при метастатическом раке и в качестве адъювантного (послеоперационного) лечения. Недостаток тамоксифена – эстрогенная активность. Он стимулирует рост эндометрия, влияет на липидный и минеральный обмен. При длительном приеме тамоксифена возможны гиперпластические процессы эндометрия и даже повышается риск появления злокачественных опухолей в матке.

К антиэстрогенным препаратам относятся:

  • Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов. Конкурируют с эстрадиолом за связывание с рецепторами эстрогенов. Именно к этой группе лекарств относится тамоксифен, а также торемифен. Лечение обычно хорошо переносится, но у некоторых женщин развиваются побочные эффекты со стороны зрения, а также повышается риск тромбозов и тромбоэмболий.
  • Селективные инактиваторы рецепторов эстрогенов. Более эффективные лекарства, которые используются как средства первой линии. Название препарата: фулвестрант. Он полностью блокирует и затем разрушает рецепторы эстрогенов. Возможны побочные эффекты – появляются симптомы, как при климаксе: приливы, потливость. Некоторые женщины жалуются на тошноту, диарею, плохой аппетит.

Ингибиторы ароматазы. Блокируют фермент, превращающий мужские половые гормоны в женские. Применяются в постменопаузе – у женщин, у которых уже не работают яичники, и основным источником эстрогенов становятся надпочечники.

Ингибиторы ароматазы бывают двух типов:

  • нестероидные – блокируют превращение андрогенов в эстрогены обратимо (анастрозол, летрозол);
  • стероидные – вызывают необратимую блокаду ароматазы (экземестан).

Агонисты гонадотропин рилизинг-гормона. Подавляют гипофиз, в результате чего прекращается выработка эстрогенов в яичниках. Названия препаратов: гозерелин, бусерелин, лейпрорелин. Эти средства часто используют у женщин в постменопаузе, при метастатической форме онкологии.

Прогестины. Исторически первый метод медикаментозной эндокринной терапии. Сегодня это лечение 2-3 линии. Препараты работают за счет уменьшения выработки эстрогенов в организме женщины.

Андрогены. Мужские половые гормоны. Они влияют на функцию гипофиза, опосредованно уменьшая выработку эстрогенов в надпочечниках. Применяется только как терапия 4-5 линии, если уже удалены яичники и не сработали все остальные методы медикаментозной гормонотерапии.

Эстрогены. Механизм их воздействия до сих пор неясен. Под влиянием эстрогенов опухоль должна расти быстрее, и обычно целью эндокринной терапии является подавление их активности. Но при назначении высоких доз эстрогенов наблюдается парадоксальный эффект: темпы роста опухоли уменьшаются. Тем не менее, этот метод лечения не считается основным. Терапия эстрогенами проводится только как альтернативный вариант лечения 4-5 линии, когда не работают другие методы.

Эффективность гормонотерапии

При назначении гормонального лечения всем подряд женщинам, без анализов на наличие рецепторов, на него отвечает только 33% пациентов.

Частота ответа на лечение, в зависимости от статуса рецепторов:

  • наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону – 50-70%, в зависимости от типа рака, возраста женщины и метода гормонотерапии;
  • наличие только одного типа рецепторов – 33%;
  • отсутствие гормонов к рецепторам – 11%.

Если нет ответа на гормонотерапию первой линии, то вероятность успеха при использовании лечения второй линии минимальная.

Но у тех, кто изначально на гормонотерапию ответил, изменение схемы лечения часто приводит к хорошим результатам. У таких женщин применяются разные препараты и методы. Когда одни не работают, используются другие, и они позволяют достигать хороших терапевтических результатов.

В среднем ответ на гормонотерапию сохраняется 1-1,5 года. У некоторых пациентов он сохраняется более 3 лет, а иногда – до 10 лет.

Эффективность лечения оценивают не ранее чем через 2 месяца. При наличии метастазов в кости и печень результаты оценивают через 3 месяца. Корректировать схему раньше врачи могут только при явном и быстром прогрессировании заболевания на фоне лечения.

Безопасность лечения

Все препараты для гормонотерапии имеют побочные эффекты.

Антиэстрогены могут вызвать тромбоэмболию, а также повышают риск рака эндометрия.

Ингибиторы ароматазы повышают риск остеопороза – деминерализации костей. Остеопороз в свою очередь увеличивает вероятность переломов костей, чаще всего – позвонков, лучевой кости и шейки бедра. Ингибиторы ароматазы также повышают риск сердечно-сосудистых осложнений.

Чтобы снизить риск остеопороза, пациентам могут быть дополнительно назначены бисфосфонаты курсом 2-3 года, витамин D, препараты кальция. Ежегодно проводят денситометрию для измерения плотности костей.

Гормонотерапия первично операбельного рака

Гормонотерапия на стадии 0 (протоковый рак in situ) и стадии 1 при размере опухоли до 0,5 см не является обязательной, но иногда назначается. Цель использования препаратов: предотвратить появление других опухолей в молочных железах. На самой ранней стадии возможно использование таких препаратов:

  • тамоксифен – в течение 5 лет, назначается в пременопаузе и постменопаузе;
  • ингибиторы ароматазы – в течение 5 лет, только в стойкой постменопаузе.

При опухолях более 0,5 см гормонотерапия считается обязательной. Режим терапии зависит от сохранности функции яичников.

Для послеоперационного лечения препаратами первого выбора считаются:

  • Антиэстрогены. Назначаются независимо от сохранения функции яичников.
  • Ингибиторы ароматазы. Препараты выбора в постменопаузе. Не используются при сохраненной функции яичников. Эти препараты более эффективны при дольковом раке.
  • Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Вводятся 1 раз в 4 недели для подавления функции яичников. Назначаются в дополнение к антиэстрогенам или ингибиторам ароматазы при наличии факторов риска рецидива опухоли.

Стандартный курс лечения – 5 лет, и используется только одна группа препаратов (антиэстрогены или ингибиторы ароматазы). Иногда применяется режим переключения: у женщин в пременопаузе лечение начинают антиэстрогенами, а заканчивают ингибиторами ароматазы. В общей сложности курс продолжается 5 лет.

Наличие даже одного фактора риска рецидива – повод для пролонгации терапии или внедрения дополнительных препаратов в схему. Варианты усиления гормонотерапии:

  • продление курса ингибиторов ароматазы до 7 лет;
  • антиэстрогены курсом 10 лет;
  • антиэстрогены в течение 5 лет, а затем – ингибиторов ароматазы в течение 2 лет;
  • добавление к антиэстрогенам или ингибиторам ароматазы препаратов аналога гонадотропин-рилизинг гормона (терапия продолжается 5 лет).

Факторы риска рецидива опухоли:

  • метастазы в лимфоузлах;
  • опухоль диаметром более 5 см;
  • распространение опухоли на кожу или грудную стенку;
  • HER2-положительная опухоль;
  • высокий Ki67 (агрессивная опухоль);
  • прорастание в крупные кровеносные и лимфатические сосуды.

Хотя в настоящее время агонисты гонадотропин-рилизинг гормона являются самым часто используемым методом «выключения» яичников, иногда применяются и другие варианты: хирургическая овариэктомия или облучение яичников.

Гормонотерапия метастатической опухоли

Гормонотерапия – основной метод лечения метастатического рака. Она проводится пожизненно. Варианты лечения:

  • Стероидные ингибиторы ароматазы.
  • Фулвестрант.
  • Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов.
  • Прогестагены.
  • Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона – для «выключения» функции яичников. Применяются только у женщин с сохраненной функцией яичников, в дополнение к другим препаратам.

Только если эти методы лечения не работают, врачи могут попробовать назначить другие гормоны: андрогенов или эстрогенов.

Гормонотерапия часто комбинируется с таргетной терапией. Она не только угнетает рост опухоли, но и повышает её чувствительность к эндокринному лечению.

Гормональная терапия не требует соблюдения диеты.

Прогноз при применении гормонотерапии

При гормонально положительных опухолях прогноз лучше, чем при гормоноотрицательных. Гормонотерапия улучшает показатели выживаемости, снижает риск рецидива, увеличивает время до прогрессирования болезни.

Гормональное лечение эффективно даже в метастатической стадии рака. При лечении фулвестрантом достигается медиана выживаемости пациентов 16,6 месяцев, анастрозолом – 13,8 месяцев.

Статья подготовлена по материалам:

Гормонотерапия в лечении метастатического рака молочной железы (обзор литературы) / Вятский медицинский вестник, 2018

Challenges in treating premenopausal women with endocrine-sensitive breast cancer / American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2016

Tumor characteristics and therapy of elderly patients with breast cancer / Journal of cancer research and clinical oncology, 2016